新規シナプス伝達修飾分子LGI1/ADAM22/23の構造基盤の解明

阐明新型突触传递修饰分子 LGI1/ADAM22/23 的结构基础

基本信息

批准号：
10J02876
负责人：
横井紀彦
金额：
$ 1.79万
依托单位：
National Institute for Physiological Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

LGI1は、ヒトでてんかんを引き起こす30以上の変異が報告され、また、辺縁系脳炎を引き起こす自己抗体の主要な標的であることが知られている。つまり、LGI1がヒトの神経活動に重要な役割を担うことは明白である。これまでに我々は、LGI1ノックアウト(KO)マウスが生後三週間以内にてんかん発作により全て死亡すること、LGI1がシナプス膜貫通蛋白質ADAM22、ADAM23と複合体を形成すること、そして、AMPA型グルタミン酸受容体の機能制御を行うことを見出してきた。しかしながら、LGI1の機能阻害とてんかん発症の分子病態メカニズムは未だ明らかではなかった。申請者はヒトでてんかんを引き起こすLGI1変異体の分泌活性を網羅的に検討し、分泌型と分泌阻害型に分類した。次に、生理機能への変異の影響を評価するため、分泌阻害型、分泌型変異体LGI1を発現するトランスジェニックマウスを作成した。LGI1変異体のヘテロ接合型マウスは、ペンチレンテトラゾールに対する痙攣感受性が野生型に比べ高かったことから、ヒトのてんかんモデルマウスとなることが示された。次に、マウス脳内でのLGI1変異体の機能欠損を生化学的、組織化学的に調査した結果、野生型LGI1がシナプス間隙へ分泌され、ADAM22、ADAM23と結合するのに対し、分泌不全型変異体は構造異常のために小胞体に留まり、最終的には分解されること、分泌型変異体はADAM22との結合が選択的に阻害されていることを見出した。以上の結果はLGI1の変異によって引き起こされるてんかんが、分泌不全、タンパク間相互作用不全を原因とする構造病(conformational disease)であることを示し、LGI1/ADAM22による脳の興奮性シナプス伝達制御機構の重要性が示された。さらに分泌不全型変異体の培養細胞からの分泌が、ある小分子により促されることも見出した。これは、LGI1変異によって引き起こされるてんかんの治療法に知見を与えるものである。

据报道，LGI1 中有 30 多种突变会导致人类癫痫，并且已知它是导致边缘脑炎的自身抗体的主要靶标。换句话说，很明显LGI1在人类神经活动中发挥着重要作用。迄今为止，我们已经证明LGI1基因敲除（KO）小鼠在出生三周内均死于癫痫发作，LGI1与突触跨膜蛋白ADAM22和ADAM23形成复合物，LGI1与突触跨膜蛋白ADAM22和ADAM23形成复合物。 ADAM23，LGI1是AMPA型谷氨酸受体，我们发现可以控制其功能。然而，LGI1功能抑制和癫痫发生的分子病理机制仍不清楚。申请人全面研究了导致人类癫痫的LGI1突变体的分泌活性，并将其分为分泌型和分泌抑制型。接下来，为了评估突变对生理功能的影响，我们创建了表达分泌抑制和分泌突变体LGI1的转基因小鼠。 LGI1突变体的杂合小鼠被证明是人类癫痫模型小鼠，因为它们比野生型小鼠对戊四唑对惊厥更敏感。接下来，我们通过生化和组织化学研究了LGI1突变体在小鼠大脑中的功能缺陷，发现野生型LGI1被分泌到突触间隙并与ADAM22和ADAM23结合，而分泌缺陷型我们发现突变体仍然存在。在内质网中，最终由于结构异常而被降解，并且分泌突变体与 ADAM22 的结合被选择性抑制。这些结果表明，LGI1突变引起的癫痫是一种由分泌缺陷和蛋白质-蛋白质相互作用引起的构象疾病，并表明LGI1/ADAM22诱导的大脑中的兴奋性突触传递控制机制受到影响。此外，我们发现某种小分子促进了培养细胞分泌分泌缺陷型突变体。这为 LGI1 突变引起的癫痫的治疗提供了见解。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Molecular mechanisms for the human epilepsy caused by LGI1 mutations

LGI1突变引起人类癫痫的分子机制

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
横井紀彦;深田正紀;深田優子;横井紀彦;横井紀彦;横井紀彦;横井紀彦
通讯作者：
横井紀彦

Medical Bio 5月号

医学生物五月号

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
岩崎陽一;横井紀彦;松井亮介;横井紀彦
通讯作者：
横井紀彦

Molecular Pathogenic Mechanisms of Human LGI1 Mutations Linked to Familial Lateral Temporal Lobe Epilepsy

人类LGI1突变与家族性外侧颞叶癫痫的分子致病机制

DOI：
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
横井紀彦;深田正紀;深田優子;横井紀彦;横井紀彦;横井紀彦
通讯作者：
横井紀彦

Molecular and cellular characterization of epilepsy-related LGI1 mutations

癫痫相关 LGI1 突变的分子和细胞特征

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
横井紀彦;深田正紀;深田優子;横井紀彦;横井紀彦;横井紀彦;横井紀彦;松井亮介;横井紀彦;横井紀彦
通讯作者：
横井紀彦

SYNAPTIC PLASTICITY REGULATED BY PROTEIN-PROTEIN INTERACTIONS AND POSTTRANSLATIONAL MODIFICATIONS

蛋白质-蛋白质相互作用和翻译后修饰调节突触可塑性

DOI：
10.1016/b978-0-12-394308-8.00001-7
发表时间：
2012
期刊：
International Review of Cell & Molecular Biology
影响因子：
0
作者：
横井紀彦;深田正紀;深田優子
通讯作者：
深田優子

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通讯作者：
横井紀彦