リアノジンの全合成研究

兰尼碱的全合成研究

基本信息

批准号：
10J00873
负责人：
長友優典
金额：
$ 0.9万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J00873/
关键词：
全合成リアノジンリアノドール

项目摘要

Ca^<2+>イオンは、様々な生物応答を司る最も重要なセカンドメッセンジャーである。その濃度を制御する細胞内蛋白質(リアノジンレセプター,RyR)には3つのサブタイプが存在し、これらが骨格筋・心筋・平滑筋・脳小胞体に異なる割合で散在し、機能することで中枢神経系が統御されている。しかし、未だ個々の機能及び作用機序の詳細については明確になっていない。そこで、RyRのサブタイプ別の機能を生物有機化学的に解明するためには、RyRと選択的に結合するリアノジンが分子プローブとして有効であると考えた。しかし、リアノジンの天然物そのものは、極めて複雑な分子骨格であるため、直戴的化学修飾による分子プローブへの誘導が困難である。申請者は、C_2対称合成中間体への二官能基同時変換と非対称化反応を鍵反応とするリアノジンの全合成及び、分子プローブの短段階合成法の確立並びに、誘導体分子プローブの創製・活性評価を立案した。申請者は初年度において2,5-ジメチルヒドロキノンから14工程(9度のこ官能基同時変換反応を含む)で合成したC_2対称合成中間体を四酸化オスミウム酸化によって非対称化し、反応性の高いα-オキソ-橋頭位ラジカル用いた炭素-炭素結合形成を鍵反応として、リアノジンの15位のヒドロキシ基及び3位ピロールエステルを除く全ての10連続不斉中心を有する15-デオキシ-リアノドールの合成を達成した。今年度は昨年度と同一のC_2対称合成中間体から15位に酸素官能基を有する化合物を合成し、昨年度確立したリアノジン骨格構築法を基盤としてリアノジンの3位ピロールエステルを除く全ての炭素骨格及び酸素官能基を有する重要合成中間体を合成した。本合成中間体は、4工程でのリアノドールへの変換および6工程でのリアノドールへの変換が期待できる。また本合成中間体は類縁天然物並びに、直戴的化学修飾による分子プローブへの誘導が可能な構造である。

Ca^<2+>离子是负责各种生物学反应的最重要的第二使者。控制其浓度的三种亚型细胞内蛋白（Rynodine受体，RYR），它们在骨骼肌，心肌，平滑肌和大脑内质网和功能中以不同比例散布在中枢神经系统中。但是，各个功能和作用机制的细节尚不清楚。因此，我们认为有选择地结合RYR的ryanodine作为分子探针有效，以通过生物学化学基础阐明RYR的功能。但是，由于ryanodine的天然产物本身具有非常复杂的分子框架，因此很难通过直接化学修饰引导它们进行分子探针。申请人制定了ryanodine的总合成，该合成使用将韧性组同时转化为C_2对称合成中间体作为关键反应，建立了用于分子探针的短阶段合成方法，并创建和评估衍生物分子探针的活性。申请人不对称合成的C_2对称合成中间体在第一年与2,5-二甲基氢喹酮合成的第一年（包括9度功能组的9度）通过氧化氧化剂的氧化，并通过氧化剂的氧化为氧化，并实现了与15-氧化氧化的合成，并实现了所有10-氧化的合成。位置15的羟基和3位位置的吡咯酯，使用碳碳键形成使用高反应性α-氧桥头激发自由基作为关键反应。 This year, we synthesized a compound having an oxygen functional group at position 15 from the same C_2 symmetric synthetic intermediate as last year, and based on the ryanodine skeleton construction method established last year, we synthesized an important synthetic intermediate with all carbon skeletons and oxygen functional groups except for the 3rd position pyrrole ester of ryanodine.预计目前的合成中间体将通过四个步骤将其转换为ryanodol，并分别以六个步骤转换为ryanodol。此外，合成中间体是可以通过直接化学修饰针对相关天然产物以及分子探针的结构。