リアノジンの全合成研究

兰尼碱的全合成研究

基本信息

批准号：
10J00873
负责人：
長友優典
金额：
$ 0.9万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J00873/
关键词：
全合成リアノジンリアノドール

项目摘要

Ca^<2+>イオンは、様々な生物応答を司る最も重要なセカンドメッセンジャーである。その濃度を制御する細胞内蛋白質(リアノジンレセプター,RyR)には3つのサブタイプが存在し、これらが骨格筋・心筋・平滑筋・脳小胞体に異なる割合で散在し、機能することで中枢神経系が統御されている。しかし、未だ個々の機能及び作用機序の詳細については明確になっていない。そこで、RyRのサブタイプ別の機能を生物有機化学的に解明するためには、RyRと選択的に結合するリアノジンが分子プローブとして有効であると考えた。しかし、リアノジンの天然物そのものは、極めて複雑な分子骨格であるため、直戴的化学修飾による分子プローブへの誘導が困難である。申請者は、C_2対称合成中間体への二官能基同時変換と非対称化反応を鍵反応とするリアノジンの全合成及び、分子プローブの短段階合成法の確立並びに、誘導体分子プローブの創製・活性評価を立案した。申請者は初年度において2,5-ジメチルヒドロキノンから14工程(9度のこ官能基同時変換反応を含む)で合成したC_2対称合成中間体を四酸化オスミウム酸化によって非対称化し、反応性の高いα-オキソ-橋頭位ラジカル用いた炭素-炭素結合形成を鍵反応として、リアノジンの15位のヒドロキシ基及び3位ピロールエステルを除く全ての10連続不斉中心を有する15-デオキシ-リアノドールの合成を達成した。今年度は昨年度と同一のC_2対称合成中間体から15位に酸素官能基を有する化合物を合成し、昨年度確立したリアノジン骨格構築法を基盤としてリアノジンの3位ピロールエステルを除く全ての炭素骨格及び酸素官能基を有する重要合成中間体を合成した。本合成中間体は、4工程でのリアノドールへの変換および6工程でのリアノドールへの変換が期待できる。また本合成中間体は類縁天然物並びに、直戴的化学修飾による分子プローブへの誘導が可能な構造である。

Ca 2+ 离子是控制各种生物反应的最重要的第二信使。控制其浓度的细胞内蛋白（兰尼碱受体，RyR）有3种亚型，它们以不同比例分散在骨骼肌、心肌、平滑肌和脑内质网中，并在中枢神经系统中发挥作用。系统处于受控状态。然而，个体功能和作用机制的细节仍不清楚。因此，我们认为选择性结合 RyR 的兰尼定可以作为分子探针，从生物有机化学角度有效阐明 RyR 亚型的功能。然而，天然产物兰尼定本身具有极其复杂的分子骨架，很难通过直接化学修饰将其衍生为分子探针。申请人将以同时双官能团转化为C_2对称合成中间体和去对称反应为关键反应完成兰尼定的全合成，建立分子探针的短步合成方法，并创建衍生分子探针并评估其活性。计划。第一年，申请人通过四氧化锇氧化，以2,5-二甲基氢醌为原料，经过14步（其中9个官能团同时转化）合成了C_2对称合成中间体，得到了高反应活性的α-氧代以桥头自由基形成碳-碳键为关键反应，合成了15-脱氧-ryanodol，除了15-羟基和ryanodine的3位吡咯酯外，它具有全部10个连续手性中心。本财年，我们从与去年相同的C_2对称合成中间体中合成了第15位含氧官能团的化合物，并基于去年建立的兰尼定骨架构建方法，合成了第15位含氧官能团的化合物。合成了兰尼定除3位吡咯酯外的3位具有官能团的重要合成中间体。该合成中间体预计可通过 4 个步骤转化为 ryanodol，并通过 6 个步骤转化为 ryanodol。此外，这种合成中间体具有可以通过直接化学修饰衍生自类似天然产物和分子探针的结构。