Role of Kupffer cells on chronic liver injury

库普弗细胞在慢性肝损伤中的作用

基本信息

批准号：
21790657
负责人：
OSAWA Yosuke
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

Background and Aims : Kupffer cells, resident tissue macrophages of the liver, play a key role in the regulation of hepatic inflammation, hepatocyte death, and fibrosis that characterize liver diseases. However, it is controversial whether Kupffer cell promotes or protects from liver injury. To explore this issue, we examined the role of Kupffer cell in liver injury, cell death, regeneration, and fibrosis on cholestatic liver injury. Methods : A model of partial bile duct ligation (PBDL) was developed. The left hepatic duct of wild-type C57BL/6 male mice was ligated with 6-0 silk, and the animals were sacrificed 10 days after the surgery. Liver injury, regeneration, and fibrosis were compared between the ligated left and non-ligated right lobes. Hepatocyte apoptosis was induced by administration of D-galactosamine and TNF-alpha to the PBDL mice. The effects of Kupffer cell depletion by alendronate liposomes, or inhibition of AKT by adenovirus expressing dominant-negative AKT were investigated. Results : In the cholestatic liver injury, remaining viable cells represented tolerance for tumor necrosis factor (TNF)-α-induced hepatocyte apoptosis and regenerative features along with AKT activation. Inhibition of AKT abolished the survival and regenerative properties in hepatocytes. Moreover, Kupffer cell depletion increased hepatocyte damage and the sensitivity of TNF-α-induced hepatocyte apoptosis in ligated lobes. Kupffer cell depletion decreased hepatocyte regeneration and liver fibrosis with reduced AKT activation. Conclusion: Kupffer cell has a protective role for hepatocyte damage, and promotes cell survival, liver regeneration, and fibrosis in cholestatic liver disease. Kupffer cell is crucial for AKT activation of hepatocytes that is required for the survival and regenerative responses.

背景和目的：库普弗细胞是肝脏的常驻组织巨噬细胞，在肝脏炎症、肝细胞死亡和纤维化的调节中发挥着关键作用，这些肝脏疾病的特征是库普弗细胞是否促进或保护肝脏免受损伤。为了探讨这个问题，我们研究了库普弗细胞在胆汁淤积性肝损伤的肝损伤、细胞死亡、再生和纤维化中的作用。方法：部分胆管结扎模型。 (PBDL)用6-0丝结扎野生型C57BL/6雄性小鼠的左肝管，并在手术后10天处死动物，比较结扎组之间的肝损伤、再生和纤维化。向 PBDL 小鼠施用 D-半乳糖胺和 TNF-α 诱导左叶和未结扎的右叶肝细胞凋亡。结果：在胆汁淤积性肝损伤中，剩余的活细胞表现出对肿瘤坏死因子 (TNF)-α 诱导的肝细胞凋亡和再生特征以及 AKT 的耐受性。 AKT 的激活消除了肝细胞的存活和再生特性，此外，库普弗细胞的消耗增加了肝细胞损伤和 TNF-α 诱导的敏感性。结扎叶中的肝细胞凋亡减少了肝细胞再生和肝纤维化，并减少了 AKT 激活。结论：Kupffer 细胞对肝细胞损伤具有保护作用，并促进胆汁淤积性肝病中的细胞存活、肝再生和纤维化。对于肝细胞生存和再生反应所需的 AKT 激活至关重要。

项目成果

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Anti-apoptotic effects against TNF-alpha treatment in bile duct ligated mouse liver.

胆管结扎小鼠肝脏中 TNF-α 治疗的抗凋亡作用。

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Osawa Y;Nagaki M;Ito H;Seishima M;Moriwaki H
通讯作者：
Moriwaki H

Ability of IDO to attenuate liver injury in alpha-galactosylceramide-induced hepatitis model.

IDO 能够减轻 α-半乳糖神经酰胺诱导的肝炎模型中的肝损伤。

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
J Immunol. 185
影响因子：
0
作者：
Ito;H.;Hoshi;M.;Ohtaki;H.;Taguchi;A.;Ando;K.;Ishikawa;T.;Osawa;Y.;Hara;A.;Moriwaki;H.;Saito;K.;Seishima;M.
通讯作者：
M.

パネルディスカッション「自然免疫と消化器疾患」TLR4-MyD88-NFκBシグナルによる肝星細胞活性化と肝線維症における役割

圆桌讨论“天然免疫与胃肠道疾病”TLR4-MyD88-NFκB信号激活肝星状细胞及其在肝纤维化中的作用

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
石亦宏;大澤陽介;藤本治朗
通讯作者：
藤本治朗

胆管結紮誘導性慢性肝障害モデルにおける肝細胞抗アポトーシス獲得機序の検討

胆管结扎慢性肝损伤模型中肝细胞抗凋亡获得机制的探讨

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
大澤陽介;ら
通讯作者：
ら

Interaction between LPS-induced NO production and IDO activity in mouse peritoneal cells in the presence of activated Valpha14 NKT cells.

在存在激活的 Valpha14 NKT 细胞的情况下，LPS 诱导的小鼠腹膜细胞中 NO 产生与 IDO 活性之间的相互作用。

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
Biochem Biophys Res Commun. 389
影响因子：
0
作者：
Ohtaki;H.;Ito;H.;Ando;K.;Ishikawa;T.;Hoshi;M.;Tanaka;R.;Osawa;Y.;Yokochi;T.;Moriwaki;H.;Saito;K.;Seishima;M.
通讯作者：
M.