血管内皮tip細胞のマスターレギュレーターとしてのZF50の機能解析

ZF50作为血管内皮尖端细胞主调节因子的功能分析

基本信息

批准号：
21780312
负责人：
大貫秀隆
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

固形腫瘍が増大するためには新しい血管の誘導とそれによる血液の供給が必要である。従って、腫瘍血管の新生を阻害することは、有効な治療法となる。しかし、現在の主要血管阻害剤、乳癌などの一部の癌で延命効果を示さないことが分かってきた。そのため、乳癌などでも効果のある新しい腫瘍血管新生阻害薬力が必要とされている。一方、新生血管の先端の血管内皮細胞(tip細胞)は、血管新生に必須の細泡であり、かつ、血管新生時にのみ誘導されてくる。しかし、その細抱内での誘導・維持機構はまったく分かっていない。従って、tip細胞の誘導・維持機構が明らがになれば、血管新生を特異的に阻害する治療法の開発がこなる。我々は、増殖因子VEGFの下流で働く血管新生に必須の因子を探索した結果、tip細胞の誘導因子であるVEGFと抑制因子であるNotchシグナル伝達経路を結びつける新規の転写調節因子ZF50を見出した。このZF50はtip様細胞を誘導するとともに、tip細泡機能の維持を行っていることを示唆するデータを得られた。また、我々はZF50がNotchシグナルを制御するメカニズムの解明に成功した。Notchシグナルを核内で受ける転写因子であるCBF1にZF50が結合すること、ならびにユビキチンE3リガーゼと複合体を形成することでCBF1の分解を誘導することを明らかにした。これらのことから、ZF50はCBF1を分解することにより、Nochシグナルを遮断し、tip細胞を誘導していることが示唆された。本研究により見出されたZF50およびZF50に結合するユビキチンE3リガーゼは、tip細胞を制御する新規の分子として次世代の腫瘍血管新生阻害剤の標的分子として期待できる。

为了实体瘤的生长，必须诱导新血管及其血液供应。因此，抑制肿瘤血管生成是一种有效的治疗方法。然而，人们发现目前的主要血管抑制剂对某些癌症（如乳腺癌）并没有显示出生存益处。因此，需要对乳腺癌也有效的新型肿瘤血管生成抑制剂。另一方面，新生血管顶端的血管内皮细胞（顶端细胞）是血管生成所必需的孔，仅在血管生成时被诱导。然而，细胞内的诱导和维持机制完全未知。因此，如果阐明诱导和维持尖端细胞的机制，就有可能开发出特异性抑制血管生成的治疗方法。通过寻找作用于生长因子 VEGF 下游的血管生成必需因子，我们发现了一种新型转录调节因子 ZF50，它将 VEGF（尖端细胞的诱导剂）与 Notch 信号通路（尖端细胞的抑制剂）联系起来。我们获得的数据表明 ZF50 诱导尖端样细胞并维持尖端气泡功能。我们还成功阐明了 ZF50 控制 Notch 信号传导的机制。我们发现，ZF50 与 CBF1（一种在细胞核中接收 Notch 信号的转录因子）结合，并通过与泛素 E3 连接酶形成复合物来诱导 CBF1 降解。这些结果表明 ZF50 阻断 Noch 信号并通过降解 CBF1 诱导尖端细胞。本研究中发现的ZF50和与ZF50结合的泛素E3连接酶有望作为下一代肿瘤血管生成抑制剂的靶分子，作为控制尖端细胞的新型分子。