BSEPの発現を制御する肝機能障害改善薬の探索及び他疾患への応用性に関する検討

寻找控制BSEP表达的改善肝功能障碍药物及其在其他疾病中的适用性研究

基本信息

批准号：
09J10621
负责人：
加藤卓也
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

BSEPの輸送機能を制御する機構を明らかにしていく中で、BSEP、ABCG1を始めとしたトランスポーター類の輸送機能がパルミトイル化修飾というタンパク質の脂質修飾によって制御されていることを明らかにした。ABCG1は血管内皮細胞やマクロファージなどの末梢細胞に多く発現し、それらの細胞内からのコレステロール排泄に関与することでコレステロールの恒常性維持に関与している。また、酸化コレステロールの細胞内からの排泄を行うことで、動脈硬化の防御因子として機能していることがノックアウトマウスを用いた研究から報告されており、その生理学的重要性が注目を集めつつあるタンパク質である。また、細胞膜上で機能を発揮するBSEPとは異なり、ABCG1を介したコレステロールの輸送においてはABCG1の細胞膜上での発現だけではなく、細胞内での局在もその輸送機能の発現に重要な役割を果たしていると考えられているが、正確な機能発現機構が不明である。そこで、ABCG1の輸送機能の発現機構とそれに対するパルミトイル化修飾の役割を解明することを目的として、ABCG1に力を入れて研究を進めた。その結果、ABCG1のパルミトイル化修飾に関与する酵素群の同定、パルミトイル化修飾を受けるABCG1のCysteine残基の同定に成功した。そして、ABCG1のパルミトイル化修飾はABCG1の発現量に影響を与えることなく、ABCG1を介したコレステロール排泄機能の制御に働くことを明らかにした。さらに、ABCG1のコレステロール排泄機能の制御機構に関する研究から、ABCG1はこれまで考えられてきたように細胞膜上で機能するのではなく、細胞内のlysosomeからのコレステロールの排泄に関与する可能性が示唆された。これらの知見は不明な点の多いコレステロールの体内動態を解明する上でも大きな助けになるものと期待している。

在阐明调节BSEP运输功能的机制的同时，我们透露，包括BSEP和ABCG1在内的转运蛋白的运输功能受到称为棕榈酰化修饰的蛋白质的脂质修饰来调节。 ABCG1在血管内皮细胞和巨噬细胞等周围细胞中高度表达，并参与这些细胞内胆固醇的排泄，从而维持胆固醇稳态。此外，使用基因敲除小鼠的研究报告说，氧化胆固醇通过从细胞内排出氧化胆固醇而成为动脉硬化的保护因素，其生理重要性是一种引起人们注意的蛋白质。此外，与ABCG1介导的胆固醇转运的BSEP不同，BSEP在细胞膜上起作用，据信，细胞内定位在其运输功能的表达中起重要作用，但是功能表达表达表达的确切机制尚不清楚。因此，我们专注于ABCG1，目的是阐明ABCG1转运功能的表达机理以及棕榈酰化修饰的作用。结果，我们成功地确定了参与ABCG1棕榈酰化修饰的酶和ABCG1的半胱氨酸残基进行了棕榈酰化修饰。还表明，ABCG1的棕榈酰化修饰不会影响ABCG1的表达水平，而是在ABCG1介导的胆固醇排泄功能的调节中作用。此外，对控制ABCG1的胆固醇排泄函数的机制的研究表明，ABCG1不像以前认为的那样在细胞膜上起作用，但可能参与细胞内溶酶体的排泄。我们希望这些发现也将在阐明胆固醇的身体动力学方面有很大的帮助，这通常是未知的。