神経変性疾患病態におけるナトリウム-カルシウム交換系の創薬的意義に関する研究

钠钙交换系统在神经退行性疾病病理学中的药物发现意义研究

基本信息

  • 批准号:
    09J03044
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2009 至 2010
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究では、一酸化窒素(NO)関連病態であるパーキンソン病など、神経変性疾患のin vivo、in vitroモデルを用い、神経変性疾患病態時におけるNa^+/Ca^<2+>交換系(NCX)の役割を明らかにすることを目的に検討を行った。研究計画に基づき、1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)誘発ドパミン神経障害モデルマウスを用い、選択的NCX阻害薬SEA0400のドパミン神経保護作用を詳細に解析するとともに、分子機序解明のため、酸化ストレスとの関連を追究した。また神経細胞において、NOがNCXを介して細胞内Ca^<2+>濃度を上昇させる分子機構を追究した。具体的には、in vivoマイクロダイアリシス法によるドパミン遊離測定を実施し、MPTP投与マウスにおいて、黒質-線条体ドパミン神経の機能的評価を行った。その結果、MPTPによる線条体ドパミン遊離機能の低下が、SEA0400前投与によって抑制されることを明らかにした。また本モデルマウスの中脳において、NO産生の指標であるニトロチロシンならびに、活性酸素種の指標である過酸化脂質が増加していることを確認し、さらにSEA0400はニトロチロシン含量には影響を与えないものの、過酸化脂質の増加を抑制することを見出した。これらの結果は、NCXがNO産生には影響せずにその下流で起こる活性酸素種の産生に関与する可能性を示すものである。さらに、NO誘発神経細胞死におけるNCXの活性化機構をin vitroモデルで追究し、NOによる細胞内Ca^<2+>濃度上昇が、cGMP系シグナルを介する可能性を示した。以上の成績は、NOとNCXの連関機構の一端を示すとともに、パーキンソン病モデルであるMPTP投与マウスにおいて、酸化ストレスの増加を抑制するという、SEA0400の神経保護作用の分子機序を明らかにしたものである。
在这项研究中,我们使用了神经退行性疾病的体内和体外模型,例如帕金森氏病,一氧化氮(NO)相关的病理学,以阐明Na^+/Ca^<2+>交换系统(NCX)在神经退行性疾病病理病理学期间的作用。基于研究设计,我们使用了1-甲基-4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的选择性NCX抑制剂SEA0400的多巴胺神经保护作用的小鼠模型,并研究了与氧化应激相关的,以阐明分子机制。在神经元中,我们还研究了通过NCX增加细胞内Ca^<2+>浓度的分子机制。具体而言,通过体内微透析测量了多巴胺的释放,并在接受MPTP的小鼠中进行了黑质纹状体多巴胺神经的功能评估。结果,揭示了由MPTP引起的纹状体多巴胺释放函数的降低被SEA0400的预热抑制。此外,已经证实,在小鼠模型的中间脑中,硝基酪氨酸(无生产的指标)和过氧化脂质的脂质过氧化含量增加,而SEA0400抑制了脂质过氧化物的增加,尽管对硝基酪氨酸的含量没有影响。这些结果表明,NCX可能参与其在其下游而不会影响无生产的情况下发生的活性氧的产生。此外,我们研究了在体外模型中无诱导的神经元死亡中NCX激活的机理,这表明非诱导的细胞内Ca^<2+>浓度可能由基于CGMP的信号介导。以上结果显示了NO和NCX之间的联系的一部分,还揭示了SEA0400神经保护作用的分子机制,SEA0400抑制了MPTP治疗的小鼠(帕金森氏病模型)的氧化应激增加。

项目成果

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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
MPTP誘発酸化ストレスおよび中脳ドパミン神経変性にNa^+/Ca^<2+>交換系を介するERK活性化が関与する
通过 Na^+/Ca^2+ 交换系统激活 ERK 参与 MPTP 诱导的氧化应激和中脑多巴胺神经变性
  • DOI:
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    織田順;他;梨子田哲明
  • 通讯作者:
    梨子田哲明
一酸化窒素誘発ドパミン神経細胞内Ca^<2+>濃度上昇へのNa^+/Ca^2+交換系逆モードの関与
Na^+/Ca^2+交换系统反向模式参与一氧化氮诱导多巴胺神经元Ca^2+浓度增加
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    梨子田哲明;太田友樹;川崎俊之;吾郷由希夫;田熊一敞;松田敏夫
  • 通讯作者:
    松田敏夫
MPTP誘発ドパミン神経障害に対するNa^+/Ca^<2+>交換系阻害薬SEA0400の保護作用
Na^+/Ca^2+交换系统抑制剂SEA0400对MPTP诱导的多巴胺能神经病变的保护作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    梨子田哲明;川崎俊之、北尾達哉;叢雅娜;吾郷由希夫;田熊一敞、松田敏夫
  • 通讯作者:
    田熊一敞、松田敏夫
選択的Na^+/Ca^<2+>交換系阻害薬SEA0400はMPTPによるERK活性化を介した酸化ストレスを抑制しドパミン神経を保護する
选择性Na^+/Ca^2+交换系统抑制剂SEA0400抑制MPTP激活ERK介导的氧化应激并保护多巴胺神经元
  • DOI:
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    酒井良子、針谷正祥;他;太田友樹
  • 通讯作者:
    太田友樹
Na^+/Ca^<2+> exchanger mediates dopaminergic neurodegeneration in the MPTP mouse model of Parkinson's disease
Na^/Ca^2交换器介导帕金森病MPTP小鼠模型中的多巴胺能神经变性
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    梨子田哲明;川崎俊之;大槻健弥;他4名
  • 通讯作者:
    他4名
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  • 通讯作者:
    齋藤 尚亮

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