触媒的連続結合形成反応を基盤とした高度縮環型複素環構築法の開発と創薬展開

基于催化连续成键反应的高度稠合杂环构建方法和药物发现的发展

• 批准号: 09J00116
• 负责人: 岡野 晃典
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J00116/
• 关键词: バンコマイシン; 水素結合; アミジン; グリコペプチド抗生物質; 耐性菌; 細胞壁合成阻害; ペプチドグリカン; 結合親和性; アリルジカチオン; 2-アルキニルアジリジン; 環拡大; 環化反応; 二環性複素環; パラジウム; プロパルギルブロミド; 連続反応

バンコマイシンは細胞壁合成酵素を阻害することで抗菌活性を示すグリコペプチド系の抗生物質である。バンコマイシンはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)にも有効な医薬品として知られているが、近年バンコマイシンに対する耐性菌(VRE)が報告されるようになり、新たな作用機構を有する有望な抗生物質の開発が強く求められている。本研究では、バンコマイシン耐性に克服しうる新規感染症治療薬の開発と創薬展開に関する研究課題に真摯に取り組み、以下の成果を得た。報告者らは、これまでにバンコマイシン耐性菌がバンコマイシンの細胞壁結合部位であるD-アラニル-D-アラニンのD-アラニンをD-乳酸へ構造を変化させて耐性を獲得していることに着目して、特定のアミド基のカルボニルを除去したバンコマイシン誘導体が有効な抗菌作用を示すことを明らかにしている。今年度は、D-乳酸のエステル基と水素結合を形成可能なアミジンの導入により抗菌活性が向上することを期待し、これまでのバンコマイシン誘導体の合成研究において得られた知見に基づいて、特にアミジンの効率的な導入に重点を置いた誘導体合成の詳細な検討を行った。その結果、適切な合成中間体に対してアミド基をチオカルボニル基に誘導後、銀とアンモニアを作用させることによりアミジンを有する誘導体の合成に成功した。さらに、合成した誘導体に対してモデルリガンドを用いた結合親和性の評価を行った結果、期待通り結合親和性が向上することを明らかにした。

bangcomycin是一种糖肽抗生素，通过抑制细胞壁合成酶来表明抗菌活性。 bandomycin也被称为葡萄球菌（MRSA）的有效药物，但近年来，已经报道了抗乳霉素的抗性细菌（VRE），并且强烈需要开发有希望的抗生素。在这项研究中，我们真诚地研究了可以克服bang-麦乳蛋白耐药性和药物发现发展的新的传染病治疗的研究。记者的重点是，抗霉素的细菌已将D- alanil-d-丙氨酸D-丙氨酸的结构（即Vanconnection的d-丙氨酸）变化，该结构是Vanconycin的细胞壁连接位点，它显示了D-乳酸酸。 - 去除特定酰胺组羰基的米霉素衍生物显示出有效的抗菌作用。今年，我们预计会引入可以形成D乳酸的氢键，将改善抗菌活性，并基于到目前为止bang-Maicin衍生物的合成研究中获得的知识，尤其是amisididine衍生物合成的重点是有效引入。结果，在将酰胺组诱导到适当的合成中间的硫代骨基团之后，通过使用银和氨的作用，通过使用银和氨的衍生物的合成。此外，揭示了使用模型配体与合成衍生物的模型配体对结合亲和力的评估将按预期改善结合亲和力。

项目成果

Construction of Linked Nitrogen Heterocycles by Palladium(0)-Catalyzed Domino Cyclization of 2-Alkynylaziridines via Ring Expansion with Isocyanate

钯(0)催化2-炔基氮丙啶异氰酸酯扩环多米诺环化构建连接氮杂环

• 发表时间: 2010
• 期刊: Journal of Organic Chemistry
• 影响因子: 3.6
• 作者: Akinori Okano;Shinya Oishi;Tetsuaki Tanaka;Nobutaka Fujii;Hiroaki Ohno
• 通讯作者: Hiroaki Ohno

パラジウム触媒とイソシアネートを用いた2-アルキニルアジリジンの環拡大―連続的環化反応による連結型複素環の構築

使用钯催化剂和异氰酸酯进行 2-炔基氮丙啶扩环 - 通过连续环化反应构建连接杂环

• 发表时间: 2010
• 作者: 岡野晃典;大石真也;田中徹明;藤井信孝;大野浩章
• 通讯作者: 大野浩章