胆管細胞癌に有用な低酸素標的抗癌剤の開発

开发可用于胆管细胞癌的缺氧靶向抗癌药物

基本信息

批准号：
21590847
负责人：
清水一郎
金额：
$ 1.83万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的】ジフェニレンヨードニウム(DPI)は、活性酸素の最大産生源であるNAD(P)Hオキシダーゼ発現の特異的阻害剤で、肝細胞の保護作用と線維産生担当細胞である肝星細胞の活性化を阻止して肝線維化を抑制する。本化合物は肝癌細胞に対するin vivoとin vitroの実験で制癌作用を発揮するだけでなく、ヒトがんパネル実験で大腸癌、胃癌、肺癌、メラノーマにも制癌作用を発揮する新規抗癌剤である可能性があり2007年8月国内特許出願した(特願2007-226635)。本研究では、抗癌治療に強い抵抗性を示す予後不良の胆管細胞癌に対して、低酸素誘導機序阻害を標的として本化合物の制癌効果と安全性を明らかにし、臨床応用への道を切り開く。【方法】DPI修飾化合物誘導体を無酸素環境下と常酸素環境下において胆管細胞癌細胞株に添加して、細胞増殖抑制効果(制癌感受性)をhuman tumor clonogenic assayを用いて測定し、早期アポトーシス増強効果を蛍光顕微鏡を用いて検討した。同時に、ラット正常肝細胞に対する合成DPI誘導体の細胞障害性をMTTアッセイで測定した。これらの検討の中から胆管細胞癌に最も制癌作用を発揮し、最も正常肝細胞の障害性を示さない誘導化合物を選び出した。【成績】DPI修飾化合物誘導体の中で、構造中心にヨードを持つ2-nitrobenziodolium(NBD)や3,7-dinitrodibenziodolium(DBD)が常酸素環境下よりも無酸素環境下でより強く、胆管細胞癌細胞株(HuH28)に対して制癌感受性を示し、早期アポトーシス増強効果を示した。一方で正常肝細胞に対する合成DPI誘導体の細胞障害性は弱かった。【結語】DPI修飾化合物誘導体の中でも構造中心にヨードを持つ化合物に、胆管細胞癌に対して有効な制癌効果が期待できる可能性が示唆された。しかも、常酸素環境下よりも無酸素環境下でより強く発揮する可能性があり、その他の多くの癌に対しても有効である可能性も示唆された。

[目的] 二苯碘鎓 (DPI) 是 NAD(P)H 氧化酶表达的特异性抑制剂，NAD(P)H 氧化酶是活性氧的最大产生者，对肝细胞和肝星状细胞的活化具有保护作用。它抑制肝纤维化的产生。该化合物是一种新型抗癌剂，不仅在体内和体外实验中对肝癌细胞表现出抗癌作用，而且在人类癌症小组实验中也有可能对结直肠癌、胃癌、肺癌和黑色素瘤产生影响。我们于2007年8月提交了国内专利申请（专利申请2007-226635）。在本研究中，我们旨在通过抑制缺氧诱导的胆管细胞癌的机制来阐明该化合物的抗癌功效和安全性，胆管细胞癌的预后较差且对抗癌治疗具有高度抵抗力。 [方法]将DPI修饰的化合物衍生物添加到缺氧和常氧环境下的胆管癌细胞系中，利用人肿瘤克隆形成实验测定细胞增殖抑制作用（抗癌敏感性），并观察早期细胞凋亡的增强作用。荧光显微镜。同时，采用MTT法测定合成的DPI衍生物对大鼠正常肝细胞的细胞毒性。从这些研究中，我们选择了对胆管细胞癌发挥最大抗癌作用且对正常肝细胞损伤最小的衍生化合物。 [结果] DPI修饰的化合物衍生物中，结构中心为碘的2-硝基苯并碘鎓（NBD）和3,7-二硝基二苯并碘鎓（DBD）在缺氧环境下比在常氧环境下的作用更强，对胆管细胞癌的作用更强。它对细胞系（HuH28）表现出抗癌敏感性，并表现出早期细胞凋亡增强作用。另一方面，合成的DPI衍生物对正常肝细胞的细胞毒性较弱。 [结论] 在DPI修饰的化合物衍生物中，结构中心为碘的化合物有望对胆管癌具有有效的抗癌作用。此外，它在缺氧环境中可能比在常氧环境中更有效，这表明它也可能对许多其他癌症有效。