海産ポリエーテル化合物の合成とその構造を基盤とする人工活性ポリエーテル分子の創製

海洋聚醚化合物的合成以及基于其结构的人工活性聚醚分子的创建

基本信息

批准号：
01J05280
负责人：
不破春彦
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

珊瑚礁海域で頻発する食中毒シガテラは、年間二万人以上もの中毒患者が発生する自然毒食中毒としては最大規模のものであり、深刻な社会問題となっている。ガンビエロールは、シガテラ原因渦鞭毛藻Gambierdiscus toxicusよりマウス致死毒成分として単離・構造決定された、海産ポリエーテル系天然物の一つである。ガンビエロールはマウスに対し強力な致死毒性を有し、その中毒症状がシガテラ主要原因毒シガトキシンによるものと類似していることから、ガンビエロールもまたシガテラ原因毒の一つと推定されている。しかし、天然から極微量しか試料が調達できず、詳細な生物活性は未解明であり、化学合成による試料供給が望まれていた。また、ガンビエロールは8環性ポリエーテル骨格と不安定なトリエン側鎖から成る特異な分子構造を有しており、有機合成化学の標的分子として挑戦的である。以上の観点から、本研究者はガンビエロールの全合成研究に着手してきた。本年度は、昨年度までに合成した8環性ポリエーテル骨格より合成研究を進め、不安定なトリエン側鎖の構築には、塩化銅第一を添加剤とする改良Stille反応が最適であることを見出し、これを適用してガンビエロールの最初の全合成を達成した。この成果は日経産業新聞など四紙に掲載され、本年度の天然物合成化学における最大の成果の一つと評価されている。さらに本研究を通して化学合成による試料供給が可能となったので、マウスを用いた病理学研究を初めて実施した。その結果、ガンビエロールは経口吸収性が高く、全身性欝血を伴う多臓器不全を引き起こすことが分かり、特に心臓が標的臓器であることが明らかとなった。また、全合成経路を応用して多様な構造改変体の作成を行い、構造活性相関を系統的に検討したところ、分子右末端の疎水性部分構造が、毒性発現に必須の構造的要因であることを見出した。

珊瑚礁海域频繁发生的雪卡食物中毒事件是最大的自然食物中毒事件，每年有超过2万名中毒患者，已成为严重的社会问题。 Gambierol 是一种海洋聚醚天然产物，是从导致雪卡的甲藻 Gambierdiscusoticus 中分离出来的，并在结构上确定为对小鼠致命的有毒成分。甘比尔罗对小鼠具有强烈的致死毒性，其毒性症状与雪卡毒素的主要致病因子相似，因此甘比尔罗也被推测是引起雪卡毒素的毒素之一。然而，只能获取极少量的天然样品，并且详细的生物活性仍然未知，因此需要通过化学合成来提供样品。此外，甘比尔醇具有由八环聚醚骨架和不稳定的三烯侧链组成的独特分子结构，使其成为有机合成化学中具有挑战性的目标分子。基于上述观点，本研究人员对甘比尔醇的全合成进行了研究。今年，我们利用去年合成的八环聚醚骨架进行了合成研究，发现以二氯化铜为添加剂的改良Stille反应最适合构建不稳定的三烯侧链，并应用此实现了。首次全合成甘比尔醇。该成果发表在日经产业新闻等四家报纸上，被评价为今年天然产物合成化学最伟大的成就之一。此外，通过这项研究，可以通过化学合成提供样品，因此我们首次使用小鼠进行了病理研究。结果发现，甘比尔醇口服吸收性高，会导致多器官衰竭并伴有全身充血，特别是心脏被确定为靶器官。此外，我们通过应用全合成路线创建了各种结构变体，并系统地研究了构效关系，发现分子右端的疏水性亚结构是毒性表达的重要结构因素。。