自己DNAによる自然免疫活性化の分子機構とその生理作用

自身DNA激活先天免疫的分子机制及其生理效应

基本信息

批准号：
20689008
负责人：
川根公樹
金额：
$ 13.48万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20689008/
关键词：
免疫学シグナル伝達関節リウマチマクロファージ DNA分解

项目摘要

DNaseIIは貪食細胞内で働くDNA分解酵素であり、DNaseIIを欠損するマクロファージでは、内部に未分解自己DNAが蓄積する。成体でDNaseII遺伝子が破壊されるDNaseII欠損マウスは、加齢とともにヒト関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis : RA)に類似した関節炎を発症する。RAは様々な免疫要素の関与が報告されている自己免疫疾患であるが、その発症機序には不明な点が多い。そこで、前年度までにDNaseII欠損マウスと様々な免疫要素を欠損するマウスとを交配させ、多重欠損マウスを作製した。今年度はこれら多重欠損マウス各々について、(1)経時的な四肢の腫脹計測(2)10ヶ月齢以上の高週齢マウスにおける関節組織の組織学的解析(3)高週齢マウスの関節部におけるMMP-3及び炎症性サイトカイン遺伝子の発現定量、により関節炎が発症するかどうかを解析した。DNaseII欠損マウスの関節組織ではTNF-α,IL-1β,IL-6遺伝子発現が著しく上昇する。多重欠損マウスの解析より光TNF-α,IL-1β,IL-6いずれの欠損もDNaseII欠損による関節炎発症を強く抑制することが明らかとなった。一方、DNaseII欠損マウスの骨髄を野生型マウスに移植した骨髄キメラマウスは関節炎を発症し、骨髄由来の血球細胞でのDNaseII欠損が発症に十分であることがわかったが、T細胞及びB細胞を持たないRag2欠損背景でも関節炎は発症した。これらの結果より、DNaseII欠損マウスは、自己DNA蓄積により自然免疫が活性化された結果、獲得免疫非依存的に炎症性サイトカインが関節組織で恒常的に産生され、関節炎を発症するとわかった。RAにおいても同様の機構で疾患が発症するケースが考えられ、これまで獲得免疫の関与が重要であると考えられてきたRAの病態理解に新たな手がかりをもたらした。

DNase II是一种在吞噬细胞中起作用的DNA降解酶，在缺乏DNase II的巨噬细胞中，无法基因的自DNA在内部积聚。 DNase II缺陷型小鼠，其中DNase II基因在成年人中受到破坏，患有类似于人类类风湿关节炎（RA）的关节炎。 RA是一种自身免疫性疾病，据报道涉及各种免疫成分，但有关其发育机理的未知数很多。因此，截至上一年，缺乏DNase II的小鼠和缺乏各种免疫元素的小鼠被跨越以产生多种缺陷小鼠。今年，我们分析了关节炎是否通过（1）测量肢体的肿胀，（2）在10个月大的高周期小鼠中对关节组织的组织学分析，以及（3）量化MMP-3和MMP-3和炎性细胞因子基因的表达。在DNase II缺陷型小鼠的关节组织中，TNF-α，IL-1β和IL-6基因表达显着增加。对多种缺乏小鼠的分析表明，PhotoTNF-α，IL-1β和IL-6的缺陷强烈抑制由DNase II II缺乏引起的关节炎的发展。另一方面，用DNase II缺陷型小鼠移植到野生型小鼠中的骨髓的骨髓嵌合小鼠会出现关节炎，并且发现DNase II缺乏骨髓衍生的血细胞足以足以发育，但在RAG2缺乏症的背景中也没有细胞和B细胞。这些结果表明，在DNase II缺陷型小鼠中，自我DNA的积累激活了先天免疫，感染性细胞因子以获得的免疫无关的方式在关节组织中组成产生，从而导致关节炎。类似的机制可能会导致RA中的疾病发展，从而为RA病理的理解提供了新的线索，而RA的病理学以前被认为对获得的免疫力参与很重要。