スタチンの新たな効果:消化管粘膜免疫への関与

他汀类药物的新作用：参与胃肠粘膜免疫

• 批准号: 20659115
• 负责人: 大澤 恵
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659115/
• 关键词: スタチン; 腸管粘膜免疫; 腸管上皮間リンパ球; サイトカイン; T細胞; INF-γ; TNF-α; Th1; 樹状細胞; 粘膜免疫

スタチン系薬物は高脂血症治療薬として、国内外で広く使用されているが、近年免疫調節作用や抗炎症作用があることが注目されている。しかし、これまで消化管の粘膜免疫システムに対する直接的作用について検討した報告はない。本研究では、スタチンの消化管粘膜免疫に与える新たな免疫制御の効果を検討することを目的とし、マウス腸管上皮間リンパ球(IELs)を単離培養し、サイトカイン産生に対する薬理学的作用を検討した。マウスC57BL/6を用い、IELsは小腸より機械的攪拌により細胞抽出後、比重遠心法で分離した。purityは70～80%で90%以上はCD3陽性のT細胞で構成されていた。サイトカイン産生は48時間培養後の上清でCytometric Bead Array(CBA)を用いて測定した。非刺激培養条件では、各種サイトカイン産生はなく、PMA/ionomycin刺激、CD3/CD28刺激にてINF-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-10などのサイトカイン産生が確認された。スタチンの薬理作用の検討に先立ち、免疫調節作用を有するヒスタミンの影響を検討したところ、Th1サイトカインの有意な抑制効果があり、これらはIELsに存在するヒスタミンH2受容体を介することが明らかになった(Takagaki K, et al.J Gastroenterol 2009)。この結果をふまえて、sinvastatinのIELsの産生するサイトカイン産生への調節作用を検討した。Th1サイトカインである、INF-γ、TNF-α、IL-2が用量依存的に強力に抑制されることが明らかとなり、これはヒスタミンの作用より強かった。本結果から、消化管粘膜免疫に対してスタチンがIELsに直接作用してサイトカイン産生を調節することが示された。スタチン製剤の消化管免疫疾患に対する、新たな治療薬としての可能性が期待される。

他汀类药物在日本和海外被广泛用作高脂血症治疗，但最近注意到它们具有免疫调整和抗炎作用。但是，没有关于对消化道对粘膜免疫系统的直接影响的报道。在这项研究中，检查新的免疫控制作用对胃肠道粘膜免疫的状态，小鼠肠上皮淋巴细胞（IELS）是分离的，并检查了细胞因子的药理作用。使用小鼠C57BL/6，将IEL与小肠分离到机械搅拌，然后提取细胞提取后。纯度为70-80％，由CD3阳性T细胞组成90％或更多。培养后48小时后，使用细胞因子阵列（CBA）测量细胞因子的产生。在不刺激的培养条件下，没有细胞因子的产生，诸如INF-γ，TNF-α，IL-2，IL-4，IL-10等细胞因子的产生已通过PMA/离子霉素刺激和CD3/CD28刺激得到了证实。在研究他汀类药物的药理作用之前，检查了具有免疫填充作用的组胺的作用，具有Th1细胞因子的显着抑制作用，表明这些作用是通过IELS中的组胺H2受体（Takagaki K等） Al.J Gastroenterol 2009）。基于此结果，我们检查了Sinvastatin IELS产生的细胞因子产生的协调效应。据表明，th1-胞酸INF-γ，TNF-α和IL-2的Th1-胞素因子被强烈抑制了剂量依赖性，比组胺强。结果表明，状态直接作用于IEL，以调整细胞因子的产生为消化粘膜免疫。预计将是他汀类药物制剂的消化导管免疫疾病中的一种新的治疗剂。

项目成果

ヒスタミンH2受容体を介した消化管粘膜免疫の制御

通过组胺 H2 受体调节胃肠粘膜免疫

• 发表时间: 2009
• 作者: 高垣航輔;大澤恵;山田貴教;伊熊睦博;他
• 通讯作者: 他

Cytokine responses of intraepithelial lymphocytes are regulated by histamine H (2) receptor

上皮内淋巴细胞的细胞因子反应受组胺 H (2) 受体调节

• 发表时间: 2009
• 期刊: J Gastroenterol 44(4)
• 作者: Takagaki K;Osawa S;Horio Y;Yamada T;Hamaya Y;Takayanagi Y;Furuta T;Hishida A;Ikuma M
• 通讯作者: Ikuma M

Cytokine responses of intraepithelial lymphocytes are regulated by histamine H_2 receptor.

上皮内淋巴细胞的细胞因子反应受组胺H_2受体调节。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Journal of Gastroenterology 44
• 作者: Takagaki K;Osawa S;Horio Y;Yamada T;Hamaya Y;Takayanagi Y;Furuta T;Hisida A;Ikuma M
• 通讯作者: Ikuma M