スタチンの新たな効果:消化管粘膜免疫への関与

他汀类药物的新作用：参与胃肠粘膜免疫

• 批准号: 20659115
• 负责人: 大澤 恵
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659115/
• 关键词: スタチン; 腸管粘膜免疫; 腸管上皮間リンパ球; サイトカイン; T細胞; INF-γ; TNF-α; Th1; 樹状細胞; 粘膜免疫

スタチン系薬物は高脂血症治療薬として、国内外で広く使用されているが、近年免疫調節作用や抗炎症作用があることが注目されている。しかし、これまで消化管の粘膜免疫システムに対する直接的作用について検討した報告はない。本研究では、スタチンの消化管粘膜免疫に与える新たな免疫制御の効果を検討することを目的とし、マウス腸管上皮間リンパ球(IELs)を単離培養し、サイトカイン産生に対する薬理学的作用を検討した。マウスC57BL/6を用い、IELsは小腸より機械的攪拌により細胞抽出後、比重遠心法で分離した。purityは70～80%で90%以上はCD3陽性のT細胞で構成されていた。サイトカイン産生は48時間培養後の上清でCytometric Bead Array(CBA)を用いて測定した。非刺激培養条件では、各種サイトカイン産生はなく、PMA/ionomycin刺激、CD3/CD28刺激にてINF-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-10などのサイトカイン産生が確認された。スタチンの薬理作用の検討に先立ち、免疫調節作用を有するヒスタミンの影響を検討したところ、Th1サイトカインの有意な抑制効果があり、これらはIELsに存在するヒスタミンH2受容体を介することが明らかになった(Takagaki K, et al.J Gastroenterol 2009)。この結果をふまえて、sinvastatinのIELsの産生するサイトカイン産生への調節作用を検討した。Th1サイトカインである、INF-γ、TNF-α、IL-2が用量依存的に強力に抑制されることが明らかとなり、これはヒスタミンの作用より強かった。本結果から、消化管粘膜免疫に対してスタチンがIELsに直接作用してサイトカイン産生を調節することが示された。スタチン製剤の消化管免疫疾患に対する、新たな治療薬としての可能性が期待される。

他汀类药物在日本和国外被广泛用作高脂血症的治疗方法，但近年来，它引起了对其免疫调节和抗炎特性的关注。但是，没有关于胃肠道粘膜免疫系统直接影响的报道。在这项研究中，我们旨在研究他汀类药物的新免疫控制对胃肠道粘膜免疫的影响，并分离了小鼠肠上皮淋巴细胞（IELS），并研究了药理学对细胞因子产生的作用。使用小鼠C57BL/6，通过机械搅拌从小肠中提取IEL，然后通过特定的重力离心分离。纯度为70-80％，CD3阳性T细胞中有90％以上。孵育48小时后，使用上清液中的细胞仪阵列（CBA）测量细胞因子的产生。在不刺激的培养条件下，没有产生各种细胞因子，通过刺激PMA/离子霉素和CD3/CD28证实了细胞因子的产生，例如INF-γ，TNF-α，IL-2，IL-4和IL-10。在研究他汀类药物的药理学作用之前，我们研究了组胺的作用，该组胺具有免疫调节作用，发现它具有Th1细胞因子的显着抑制作用，并且这些作用是由IELS中存在的组胺H2受体介导的（Takagaki K等人（Takagaki K等），等等（Takagaki K等）。基于这些结果，我们研究了Sinvastatin对IELS产生的细胞因子产生的调节作用。据表明，Th1细胞因子INF-γ，TNF-α和IL-2以剂量依赖性方式强烈抑制，这比组胺的作用强。结果表明，他汀类药物直接作用于IELS，以调节胃肠道粘膜免疫的细胞因子产生。他汀类药物的制剂有可能成为胃肠道免疫疾病的新治疗剂。

项目成果

ヒスタミンH2受容体を介した消化管粘膜免疫の制御

通过组胺 H2 受体调节胃肠粘膜免疫

• 发表时间: 2009
• 作者: 高垣航輔;大澤恵;山田貴教;伊熊睦博;他
• 通讯作者: 他

Cytokine responses of intraepithelial lymphocytes are regulated by histamine H (2) receptor

上皮内淋巴细胞的细胞因子反应受组胺 H (2) 受体调节

• 发表时间: 2009
• 期刊: J Gastroenterol 44(4)
• 作者: Takagaki K;Osawa S;Horio Y;Yamada T;Hamaya Y;Takayanagi Y;Furuta T;Hishida A;Ikuma M
• 通讯作者: Ikuma M

Cytokine responses of intraepithelial lymphocytes are regulated by histamine H_2 receptor.

上皮内淋巴细胞的细胞因子反应受组胺H_2受体调节。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Journal of Gastroenterology 44
• 作者: Takagaki K;Osawa S;Horio Y;Yamada T;Hamaya Y;Takayanagi Y;Furuta T;Hisida A;Ikuma M
• 通讯作者: Ikuma M