The molecular mechanism and behavioral abnormality in autism models

自闭症模型的分子机制和行为异常

• 批准号: 20591426
• 负责人: YASUDA Shin
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20591426/
• 关键词: 脳神経疾患; 神経科学; 行動科学

Dendritic filopodia are most abundant during periods of rapid synaptogenesis, but the number of filopodia declines thereafter. When filopodia contact presynaptic sites and form synapses, filopodia convert into dendritic spines. Normal spine formation may underlie learning and memory function, and abnormal spine formation may be associated with the pathogenesis of mental retardation and/or autism.Mutation of tuberous sclerosis complex (TSC)-2 causes a hereditary autistic disorder in tuberous sclerosis. TSC2 has GAP activity towards small GTPase rheb, and TSC2 antagonizes mTOR pathway by stimulation of GTP hydrolysis of rheb. We analyzed Eker rats heterozygous for a mutation in the tsc2 to examine an involvement of TSC pathway in synaptogenesis. TSC2 mutation caused an inhibition of spine formation in cultured hippocampal neurons. A similar abnormality in spine formation was also observed in wild-type neuron expressed with a GTP-bound form of rheb. Thus, the excessive activation of rheb may cause the disturbance of the dendritic spinogenesis. We next attenuated such excessive activity of rheb-mTOR pathway with an mTOR inhibitor rapamycin. Rapamycin suppressed a phosphorylation of mTOR-downstream p70 S6 kinase, but did not increase the spine formation in tsc2-disrupted neurons, indicating that mTOR pathway may not be involved in spinogenesis. To identify another downstream target of rheb, we performed yeast two-hybrid screening and found a rheb-binding protein (RBP). Knockdown of RBP induced the spine formation in tsc2-mutated neurons. Conversely, overexpression of RBP abolished the maturation to spines in wild-type neurons. Furthermore, the expression of dominant-negative rheb reduced the amount of RBP, and increased dendritic spinogenesis in tsc2-mutated neurons. These results suggest that TSC2 may regulate the dendritic spine formation by controling neuronal RBP amount in a rheb-dependent manner.

在快速突触发生期间，树突状丝状虫最丰富，但此后的丝虫数量下降。当丝状接触突触前部位并形成突触时，丝状卵形转化为树突状刺。正常的脊柱形成可能是学习和记忆功能的基础，并且异常的脊柱形成可能与智力低下和/或自闭症的发病机理有关。结节性硬化症复合物（TSC）-2 -2导致结节性硬化症的遗传自闭症。 TSC2对小GTPase RHEB具有间隙活性，TSC2通过刺激RHEB的GTP水解来拮抗MTOR途径。我们分析了Eker大鼠杂合子在TSC2中的突变，以检查TSC途径在突触发生中的参与。 TSC2突变导致培养的海马神经元中脊柱形成的抑制作用。在用GTP结合的Rheb表达的野生型神经元中也观察到脊柱形成的异常。因此，RHEB的过度激活可能会导致树突旋转生成的扰动。接下来，我们使用MTOR抑制剂雷帕霉素减弱了Rheb-MTOR途径的过度活性。雷帕霉素抑制了MTOR-Downstream P70 S6激酶的磷酸化，但并未增加TSC2 disted神经元中的脊柱形成，表明MTOR途径可能与旋转生成无关。为了识别RHEB的另一个下游靶标，我们进行了酵母两杂交筛选，并找到了Rheb结合蛋白（RBP）。 RBP的敲低诱导TSC2突变神经元中的脊柱形成。相反，RBP的过表达消除了野生型神经元中棘的成熟。此外，显性阴性RHEB的表达减少了RBP的量，并增加了TSC2突变神经元中的树突状旋转生成。这些结果表明，TSC2可以通过以Rheb依赖性方式控制神经元RBP量来调节树突状脊柱形成。

项目成果

Association of RGS2 variants with panic disorder in a Japanese population.

RGS2 变异与日本人群恐慌症的关联。

• 发表时间: 2011
• 期刊: American journal of medical genetics. Part B, Neuropsychiatric genetics : the official publication of the International Society of Psychiatric Genetics 156
• 作者: Otowa T;Shimada T;Kawamura Y;Sugaya N;Yoshida E;Inoue K;Yasuda S;Liu X;Minato T;Tochigi M;Umekage T;Kasai K;Tanii H;Okazaki Y;Kaiya H;Sasaki T
• 通讯作者: Sasaki T

The role of two Arcadlin splicing variants in synaptic remodeling

两种 Arcadlin 剪接变体在突触重塑中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: Yasuda S;Sugiura H;Maeno-Hikichi Y;Takemiya T;Tanaka H;Yamagata K
• 通讯作者: Yamagata K

発達障害モデル動物における神経細胞樹状突起の形態変化

发育障碍模型动物神经元树突的形态变化

• 发表时间: 2009
• 作者: 瀧上周;安田新;杉浦弘子;吉村好之;竹宮孝子;山内卓;樋野興夫;山形要人
• 通讯作者: 山形要人

結節性硬化症モデル動物における樹状突起スパイン形態異常のメカニズム

结节性硬化症模型动物树突棘形态异常的机制

• 发表时间: 2010
• 作者: 安田新;杉浦弘子;樋野興夫;山形要人
• 通讯作者: 山形要人

発作により発現する神経接着分子Arcadlinのてんかん病態における役割

Arcadlin（一种在癫痫发作时表达的神经粘附分子）在癫痫病理学中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: 安田新;竹宮孝子;杉浦弘子;瀧上周;田中秀和;山形要人
• 通讯作者: 山形要人