Research on the pathophysiology and treatment of neurological disorders modified by nonsense-mediated mRNA decay (NMD)

无义介导的 mRNA 衰减 (NMD) 修饰的神经系统疾病的病理生理学和治疗研究

• 批准号: 20591015
• 负责人: USUKI Fusako
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: National Institute for Minamata Disease
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20591015/
• 关键词: Nonsense-mediated mRNA decay (NMD); NMD構成分子; siRNA, NMD抑制; Ullrich病繊維芽細胞; 腫瘍細胞; 細胞生理機能; 生体ストレス応答; Nonsense-mediated mRNA decay(NMD); siRNA; NMD抑制; ノックダウン; HeLa細胞; 細胞増殖; SMG-8; nonsense-mediated mRNA decay NMD; セレノシステイン; セレノプロテイン; グルタチオンペル

Nonsense-mediated mRNA decay (NMD), an mRNA quality surveillance mechanism, affects disease condition by modifying post-transcriptionally the expression of disease-related gene carrying premature termination codons (PTCs). Among them some disease conditions are recovered by NMD suppression, which up-regulates the mutant mRNA and restores partially the defect of protein and cellular function. Using Ullrich's disease fibroblasts as a model cell line of PTC-harbored genetic diseases exacerbated by NMD, we investigated effects of NMD suppression on cellular physiological functions. NMD suppression by siRNAs targeted to NMD components neither affects cellular cycle nor causes ER stress. However, knockdown of 6 NMD components except SMG-8 suppressed cell growth although the effects were much milder than those on epithelial carcinoma cell line (HeLa cells). In addition, we clarified that selenoenzymes were affected by NMD execution and oxidative stress was induced under selenium deficiency by exposure to a chemical toxin.

无义介导的 mRNA 衰减 (NMD) 是一种 mRNA 质量监测机制，通过转录后修饰携带提前终止密码子 (PTC) 的疾病相关基因的表达来影响疾病状况。其中一些疾病可以通过NMD抑制来恢复，NMD抑制上调突变的mRNA并部分恢复蛋白质和细胞功能的缺陷。使用乌尔里希病成纤维细胞作为 NMD 加剧的 PTC 遗传性疾病的模型细胞系，我们研究了 NMD 抑制对细胞生理功能的影响。针对 NMD 成分的 siRNA 抑制 NMD 既不影响细胞周期，也不引起 ER 应激。然而，敲低除SMG-8之外的6种NMD成分会抑制细胞生长，尽管其影响比对上皮癌细胞系（HeLa细胞）的影响要温和得多。此外，我们还阐明，硒酶受到 NMD 执行的影响，并且在缺硒的情况下，暴露于化学毒素会诱发氧化应激。

项目成果

mRNA監視機構の生命現象、疾患への寄与とその分子機構.実験医学増刊「拡大・進展を続けるRNA研究の最先端」(塩見春彦、塩見美喜子、稲田利文、廣瀬哲郎編集)

mRNA监测机制对生物现象和疾病的贡献及其分子机制。实验医学特刊“不断扩大和推进的RNA研究的前沿”（盐见春彦、盐见干子、稻田俊文编、和广濑哲郎）

• 发表时间: 2010
• 作者: 山下暁朗;臼杵扶佐子
• 通讯作者: 臼杵扶佐子

Methylmercury induces neuropathological changes with tau hyperphosphorylation mainly through the activation of c-jun-N-terminal kinase pathway in the cerebral cortex, but not inthe hippocampus of the mouse brain.

甲基汞主要通过激活大脑皮层中的c-jun-N-末端激酶途径，而不是小鼠大脑海马中的tau蛋白过度磷酸化来引起神经病理学变化。

• 发表时间: 2009
• 期刊: NeuroToxicology 30
• 作者: Fujimura M;Usuki F;Sawada M;Takashima A
• 通讯作者: Takashima A

NMDによる変異mRNA排除と疾患

NMD 消除突变 mRNA 和疾病

• 发表时间: 2010
• 期刊: 細胞工学 19
• 作者: 臼杵扶佐子;山下暁朗
• 通讯作者: 山下暁朗

NMDによるmRNA排除と疾患…難治性遺伝性疾患治療への試み.

mRNA 消除和 NMD 引起的疾病...尝试治疗顽固性遗传疾病。

• 发表时间: 2009
• 期刊: 蛋白質・核酸・酵素 増刊
• 作者: 山下暁朗;臼杵扶佐子
• 通讯作者: 臼杵扶佐子

実験医学増刊「拡大・進展を続けるRNA研究の最先端」(塩見春彦、塩見美喜子、稲田利文、廣瀬哲郎編集)

实验医学特刊“不断扩大和进步的RNA研究的最前沿”（盐见春彦、盐见干子、稻田俊文、广濑哲朗编辑）

• 发表时间: 2010
• 作者: 山下暁朗;臼杵扶佐子
• 通讯作者: 臼杵扶佐子