Elucidation and Control of the Molecular Mechanism of Action of the Multifunctional Antitumor Agents Lamellarins

多功能抗肿瘤药物板层素作用分子机制的阐明与调控

• 批准号: 20310135
• 负责人: IWAO Masatomo
• 金额: $ 11.9万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20310135/
• 关键词: ラメラリン; 抗がん剤; トポイソメラーゼI; プロテインキナーゼ; 選択的阻害剤; 構造活性相関; ドッキングシミュレーション; 活性発現分子機構; ラメラリンN; 軸不斉化合物; 光学分割; キナーゼ阻害剤; がん; 神経変成疾患; アルツハイマー病; トポイソメラーゼI阻害; サイクリン依存性キナーゼ阻害; 分子機構; 軸不斉; サイクリン依存性キナーゼ; HPLC; トポイソメラーゼ1

Marine natural products lamellarins are the multifunctional antitumor agents which inhibit both topoisomerase I and protein kinases(CDKs, GSK-3, Pim1, DYRK1A, CLKs, etc). In this research, we intended to produce target-selective inhibitors through SAR and docking simulation studies. As the results, we established following new facts. The kinase-selective(or topo I-selective) inhibitors can be produced by proper arrangement of the peripheral oxygen functionalities(OH or OMe) on the lamellarin skeleton. The inhibitory activity and selectivity of two enantiomers of 16-methyllamellarin N, which are generated by restricted rotation around C1-C11 single bond, on the protein kinases are quite different. The lamellarin N analogues having a substituent at C1 instead of an aromatic ring exhibited good selectivity on the protein kinases depending on the structure of C1-substituent.

海洋天然产物片层蛋白是多功能抗肿瘤剂，可抑制拓扑异构酶I和蛋白激酶（CDKs、GSK-3、Pim1、DYRK1A、CLKs等）。在这项研究中，我们打算通过SAR和对接模拟研究来生产靶点选择性抑制剂。结果，我们确定了以下新事实。激酶选择性（或拓扑I选择性）抑制剂可以通过片层蛋白骨架上的外周氧官能团（OH或OMe）的适当排列来产生。围绕C1-C11单键限制旋转产生的16-甲基片层素N的两种对映体对蛋白激酶的抑制活性和选择性有很大不同。在C1处具有取代基而不是芳香环的板层蛋白N类似物根据C1取代基的结构表现出对蛋白激酶的良好选择性。

项目成果

ラメラリン α 20-サルフェートおよびその類縁体の合成

板层素α20-硫酸盐及其类似物的合成

• 发表时间: 2009
• 作者: 福田勉;佐伯将;太田剛;岩尾正倫
• 通讯作者: 岩尾正倫

光学分割を指向したラメラリンN誘導体の合成

面向光学分辨率的片层蛋白 N 衍生物的合成

• 发表时间: 2009
• 作者: 糸山諒介;太田剛;福田勉;岩尾正倫
• 通讯作者: 岩尾正倫

Optional Synthesis of 2-or 5-Substituted 3-Bromopyrroles via Bromine-Lithium Exchange of N-Benzenesulfonyl-2, 4-dibromopyrrole

通过 N-苯磺酰基-2, 4-二溴吡咯的溴-锂交换选择性合成 2-或 5-取代的 3-溴吡咯

• 发表时间: 2011
• 作者: Tsutomu Fukuda;and Masatomo Iwao
• 通讯作者: and Masatomo Iwao

Synthesis and Regioselective Functionalization of 1H-Benz[g]indole Ring System

1H-Benz[g]吲哚环体系的合成及区域选择性功能化

• 发表时间: 2010
• 作者: Yusuke Nanjo;Tsutomu Fukuda;Masatomo Iwao
• 通讯作者: Masatomo Iwao

Design and Synthesis of Lamellarin D Analogues Targeting Topoisomerase I

• DOI: 10.1021/jo901589e
• 发表时间: 2009-11-06
• 期刊: JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY
• 影响因子: 3.6
• 作者: Ohta, Takeshi;Fukuda, Tsutomu;Iwao, Masatomo
• 通讯作者: Iwao, Masatomo