ストレス性慢性疼痛における脱髄および神経可塑的変調機構の解明

阐明慢性应激性疼痛中的脱髓鞘和神经塑性调节机制

基本信息

批准号：
08J09743
负责人：
永井潤
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、リゾホスファチジン酸(LPA)を責任分子とした末梢性神経障害性疼痛時の基礎的概念に基づき末梢および中枢レベルでのストレス性慢性疼痛における脱髄ならびに神経可塑的変調機構解明を目的としている。神経障害によってひきおこるLPA特異的な脱髄は後根神経でのみおこる。このことは、脊髄でのLPA産生を示唆する事実であり、実際に脊髄および後根神経でLPAの前駆体であるリゾホスファチジルコリン(LPC)の産生上昇をNALDI-TOF-MS法を用いて定量することに成功した。このLPC産生上昇は、LPA合成酵素であるオートタキシン(ATX)ヘテロ欠損マウスでは増加したことから、神経障害によって産生されたLPCはATXによってLPAへと転換されたと考えられる。また、脊髄レベルで痛み刺激の入力を抑制するモルヒネを神経障害前投与しておくと、神経障害によって産生されるLPC産生増加は完全に抑制された。一方、ATX阻害剤である2ccPA投与は、神経障害性疼痛の形成を抑制し、連日投与により治療効果をもたらすことを明らかにした。これらの事実は痛み刺激がLPC/LPA産生を誘発し、産生されたLPAは痛み増幅機構を介して、自身の産生を増加させていると考えられる。そして、このLPAフィードフォワード機構は上位脳においても成立することを想定し、痛み刺激の第二中継点にLPAを投与すると過敏応答を誘発し、この過敏応答にミクログリアの活性化が関与することを明らかにした。この脊髄および上位脳でのLPA産生増幅機構は痛みの増幅に関与していると考えられ、今後のストレス性慢性痛研究の基盤となることが期待される。

这项研究旨在根据外周神经性疼痛期间的基本概念（使用溶血磷脂酸（LPA））作为负责的分子来阐明应激慢性疼痛的脱髓鞘和神经塑性调节的机制。神经系统疾病引起的LPA特异性脱髓鞘仅发生在背神经中。这表明脊髓中的LPA产生，我们成功地量化了使用Naldi-TOF-MS方法的LPA的溶血磷脂酰胆碱（LPC）的升高。在缺乏LPA合酶自身Xt蛋白（ATX）杂脱染色的小鼠中，LPC产生增加的增加，因此，人们认为神经系统疾病产生的LPC被ATX转化为LPA。此外，预授予的吗啡抑制了脊髓水平上疼痛刺激的输入，完全抑制了神经病产生的LPC产生的增加。另一方面，ATX抑制剂2CCPA抑制了神经性疼痛的形成，并已显示每天服用时具有治疗作用。这些事实表明，疼痛刺激会诱导LPC/LPA产生，而LPA产生的LPA通过疼痛扩增机制增加了其自身的产生。我们还预测，这种LPA进食机制也在上脑中建立，并揭示在疼痛刺激的第二个继电器下施用LPA会引起超敏反应，而小胶质细胞的激活与这种超敏反应有关。人们认为，脊髓和上脑中LPA产生和扩增的这种机制被认为与疼痛扩增有关，预计将成为对慢性应激疼痛的未来研究的基础。