新規ABCトランスポーターABCG4の生理的機能の解明:神経変性疾患との関連

阐明新型 ABC 转运蛋白 ABCG4 的生理功能：其与神经退行性疾病的关联

基本信息

批准号：
08J09634
负责人：
小柴梢子
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J09634/
关键词：
テトラヒドロビオプテリン孤発性パーキンソン病家族性パーキンソン病 PARK8 ドーパミンセロトニン高速液体クロマトグラフィービオプテリン神経変性疾患 ABCトランスポーター ABCG4 脂質の恒常性維持神経変件疾患ノックアウトマウス能動型相同組み塩換え反応蛍光免疫染色細胞表面ビオチン標識実験

项目摘要

新規ABCトランスポーターABCG4は、コレステロール等の脂質の輸送に関与すると考えられており、申請者の過去の研究から、マウスAbcg4タンパク質が脳に発現していることが明らかとなった。本研究では、ABCG4が脳内の脂質の恒常性の維持を担い、神経変性疾患の発症予防に寄与するという仮説を立て、ABCG4の生理的・病理的機能を解明することを目的とする。研究進展状況の変化及び受入研究者の変更に伴い、研究計画を変更し、本年度は「ビオプテリン(BP)代謝と神経変性疾患との関係に関する生化学的解析」を行った。テトラヒドロビオプテリン(BH4)はGTPから生合成され、神経伝達物質(ドーパミンやセロトニン)の生合成律速酵素の補酵素である。家族性パーキンソン病(PD)の中で最も頻度が高く、孤発性PD(sPD)と臨床症状が類似するPARK8について、その病因をBP代謝の観点から検討した。PARK8患者(7名)、PARK8無症候性キャリア(2名)、sPD患者(21名)を被験者とし、脳脊髄液中のBPおよびモノアミン神経伝達物質の代謝を、高速液体クロマトグラフィーを用いて調べた。sPD患者のBP量は、正常値の約70%にまで低下が見られた一方、PARK8患者のBP量が正常範囲にあり、症状の重症度が同程度のsPD患者と比べ有意に高かった。また、PARK8患者のセロトニンの代謝物量がsPD患者に比べ有意に多いことがわかった。以上の結果から、sPD患者では発症時に脳全般的な変性が進行していること、重症度が同程度のsPD患者と比べPARK8患者のドーパミンニューロンやセロトニンニューロンの変性が軽度であることが示唆された。PARK8患者において、発症や重症度に関わる原因が神経変性以外にあることが示唆され、ドーパミンニューロンのドーパミン伝達機能の異常が要因として考えられた。

新型的ABC转运蛋白ABCG4被认为与胆固醇等脂质的运输有关，申请人过去的研究表明，小鼠ABCG4蛋白在大脑中表达。这项研究旨在阐明ABCG4的生理和病理功能，该功能负责维持大脑中的脂质稳态，并有助于防止神经退行性疾病的发作。由于研究进度的变化和宿主研究人员的变化，研究计划发生了改变，今年我们对生物蛋白（BP）代谢与神经退行性疾病之间的关系进行了“生化分析”。四氢无菌蛋白酶（BH4）是从GTP生物合成的，是神经递质（多巴胺和羟色胺）的限速酶的辅酶。从BP代谢的角度研究了PARK8的发病机理，这是家族性帕金森氏病（PD）中最常见的发病机理，类似于散发性PD（SPD）的发病机理。受试者包括使用高性能液相色谱研究了BP和单胺神经递质的BP和单胺神经递质的代谢（21），以及BP和单胺神经递质的代谢（21）。 SPD患者的BP量降低到正常值的约70％，而PARK8患者的BP量在正常范围内，并且明显高于症状严重程度相似的SPD患者。此外，发现PARK8患者中5-羟色胺代谢产物的量明显高于SPD患者。上述结果表明，SPD患者发病时发生了一般脑退化，而PARK8患者的多巴胺和5-羟色胺神经元比在严重程度相似的SPD患者中温和。有人提出，PARK8患者发作和严重程度的原因除了神经退行性外，多巴胺神经元多巴胺传递功能的异常被认为是原因。