ヒストン脱アセチル化酵素 HDAC2を標的とした新規 COPD治療薬の研究

针对组蛋白脱乙酰酶 HDAC2 的慢性阻塞性肺疾病新疗法的研究

基本信息

批准号：
08J08140
负责人：
古賀友紹
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J08140/
关键词：
小胞体ストレス COPD HDAC HDAC2 ENaC エピジェネティック

项目摘要

慢性閉塞性呼吸器疾患(COPD)における慢性炎症の治療は,多くの患者においてステロイドが無効であるために困難を極めていたが,近年の報告により,ヒストン脱アセチル化酵素であるHDAC2やSIRT1がCOPD患者におけるステロイド感受性を制御することが明らかになり,新規COPD治療薬の標的として提起された.しかしながら,HDAC2やSIRT1の発現制御機構はほとんど明らかになっていない.これまでに本申請者は,気道上皮細胞に対して小胞体ストレス誘導剤処理を行い,そのHDAC2発現への影響を検討してきた.その結果,小胞体ストレス誘導剤の処理によりHDAC2タンパク質発現量の減少が見られ,そのメカニズムが,小胞体ストレスによるHDAC2のmRNAではなくタンパク質レベルでの分解促進であることを明らかにした.そこで本年度は,エネルギー依存性ヒストン脱アセチル化酵素SIRT1に対する小胞体ストレスの影響を検討した.気道上皮細胞を用いたin vitroの系において,HDAC2とは異なりSIRT1は,小胞体ストレス誘導剤の用量,または処理時間依存的にmRNAレベル,タンパク質レベルで発現が誘導された.小胞体ストレス負荷マウスを用いたin vivoの検討でもSIRT1は,mRNA,タンパク質の両方で,有意に発現が誘導された。さらに,このメカニズムを明らかにするため,小胞体ストレス主要三経路の関与を検討したところ,XBP1経路の関与が示唆された.最後に,誘導されたSIRT1が小胞体ストレス時に何をしているか明らかにするために,特異的阻害剤であるEX527を用いて検討したところ,SIRT1が小胞体ストレスにより誘導される細胞死を促進することが明らかになった.本研究は,COPD病態における小胞体ストレスの重要性を提起した重要な知見であり,小胞体ストレスやSIRT1といった新規COPD治療戦略を示唆した有用な知見である.

由于类固醇对许多患者无效，治疗慢性阻塞性呼吸道疾病（COPD）的慢性炎症极其困难，但最近的报告表明，组蛋白脱乙酰酶 HDAC2 和 SIRT1 对治疗 COPD 有效。控制患者的类固醇敏感性，并且它们已被提议作为新的 COPD 治疗的靶标。然而，调节 HDAC2 和 SIRT1 表达的机制在很大程度上尚不清楚。我们用内质网应激诱导剂处理细胞并研究其对 HDAC2 表达的影响。结果，我们发现用内质网应激诱导剂处理降低了 HDAC2 蛋白的表达水平。我们发现内质网应激促进了 HDAC2 蛋白的降解。 HDAC2在蛋白质水平，而不是在mRNA水平。因此，今年，我们研究了内质网应激对能量依赖性组蛋白脱乙酰酶SIRT1的影响。在体外，与 HDAC2 不同，SIRT1 的表达是在 mRNA 和蛋白质水平上以内质网应激诱导剂的剂量和治疗依赖性方式诱导的。 mRNA 和蛋白质均显着诱导。此外，为了阐明这一机制，我们检查了三个主要内质网应激途径的参与，发现XBP1途径参与其中。最后，我们阐明了诱导的SIRT1在内质网应激期间的作用，我们使用特定的方法对此进行了研究。抑制剂 EX527然而，已经发现SIRT1促进内质网应激诱导的细胞死亡这项研究是一个重要的发现，提高了内质网应激在COPD病理学中的重要性，并且值得注意的是SIRT1促进内质网应激诱导的细胞死亡。这是一个有用的发现，提出了一种新的慢性阻塞性肺病治疗策略。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

MEF/ELF4 transactivation by E2F1 is inhibited by p53.

DOI：
10.1093/nar/gkq762
发表时间：
2011-01
期刊：
Nucleic acids research
影响因子：
14.9
作者：
Taura M;Suico MA;Fukuda R;Koga T;Shuto T;Sato T;Morino-Koga S;Okada S;Kai H
通讯作者：
Kai H

Posttranslational negative regulation of glycosylated and non-glycosylated BCRP expression by Derlin-1.

DOI：
10.1016/j.bbrc.2010.12.074
发表时间：
2011-01-21
期刊：
Biochemical and biophysical research communications
影响因子：
3.1
作者：
Sugiyama T;Shuto T;Suzuki S;Sato T;Koga T;Suico MA;Kusuhara H;Sugiyama Y;Cyr DM;Kai H
通讯作者：
Kai H

NFAT signaling is negatively regulated by CYLD via a deubiquitination-dependent mechanism

NFAT 信号传导受到 CYLD 通过去泛素化依赖性机制的负向调节