大脳皮質の高次機能発現におけるPax6の役割の解析

Pax6在大脑皮层高阶功能表达中的作用分析

• 批准号: 08J06221
• 负责人: 梅田 稔子
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J06221/
• 关键词: 大脳皮質; Pax6; 層形成; 神経細胞産生; セロトニン

転写因子Pax6遺伝子は発生期の大脳皮質原基に発現し、皮質形成に重要である。ヒトにおいてPAX6遺伝子にヘテロ接合変異が生じると大脳半球の容積減少及び機能障害を示すことが報告されている。さらに近年、自閉症の連鎖解析からPAX6を含む染色体領域の重要性が明らかにされた(Maekawa et al., Neurosci, Lett, 2009)。これらのことから、Pax6遺伝子の変異が、大脳皮質形成異常を引き起こし、行動・認知異常の原因となっている可能性が示唆された。そこで本研究ではPax6ヘテロ接合変異(rSey^2/+)ラットが自閉症モデル動物として見なせるか検討している。昨年度までにrSey^2/+ラットが自閉症様行動異常を示すこと及び血漿中セロトニン量が減少していることを明らかにした。本年度は研究成果を論文としてまとめ、筆頭著者としてPlosOneに掲載された。rSey^2/+ラットの胎生16.5日に産生される神経細胞の産生時期が野性型に比べ表層に分布することを明らかにしている。本年度はさらに胎生14.5日に産生される神経細胞をGFPまたはBrdUで標識し、生後7日目に最終分布を確認した。その結果、rSey^2/+ラットは野性型に比べより表側に分布していたが、その差は軽微であった。さらに、rSey^2/+ラットの胎生期のbasal progenitorのマーカーであるTbr2およびsubventricular zoneのPH3の分布が野性型と異なった。これらの結果から、Pax6遺伝子が半減した影響が表層の神経細胞の産生に重要であるTbr2の機能を阻害するため、より胎生期後期で異常が現れると推測される。

转录因子PAX6基因在新生的皮质原始基因表达，对于皮质形成很重要。据报道，人类PAX6基因中的杂合突变表明脑半球的体积和功能障碍降低。此外，自闭症的连锁分析揭示了包括PAX6在内的染色体区域的重要性（Maekawa等，Neurosci，Lett，Lett，2009年）。这些结果表明，PAX6基因中的突变可能引起皮质发育异常，并引起行为和认知异常。因此，这项研究研究了PAX6杂合突变体（RSEY^2/+）是否可以视为自闭症模型动物。据透露，RSEY^2/+大鼠表现出自闭症样行为异常，并且血浆中血清素的量截至去年减少。今年，研究结果被编译成论文，并作为Plosone的主要作者发表。显然，与野生型相比，RSEY^2/+大鼠在RSEY^2/+大鼠中16.5天产生的神经元的生产周期分布在表面层中。此外，在胚胎生命的第14天产生的神经元标记为GFP或BRDU，并在生命的第七天确认了最终分布。结果，RSEY^2/+大鼠的表面比野生型更分布，但差异很小。此外，在RSEY^2/+大鼠的胎儿阶段，PH3在TBR2和室室下区的分布与野生型不同。这些结果表明，异常在胚胎阶段的后期似乎更为后期，因为将PAX6基因减半的效果抑制了TBR2的功能，这对于表面层中神经元的产生很重要。