抗精神病薬のミクログリアを介した神経炎症調整機序の解明から統合失調症の病態を探る

通过阐明抗精神病药物调节小胶质细胞介导的神经炎症的机制来探索精神分裂症的病理学

基本信息

批准号：
08J06062
负责人：
加藤隆弘
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

近年急速に伸展した脳神経画像研究によって、統合失調症に関しても、脳の特定部位の萎縮が薬物治療開始前から存在することや、病態の進行に伴う萎縮の拡大が指摘されているが、統合失調症における病態治療機序はいまだ不明である。他方、最近の統合失調症薬物療法の中心となっているのは、非定型抗精神病薬であり、脳萎縮を抑制するという報告もある。したがって、代表的な神経変性疾患であるアルツハイマー病と同様に、統合失調症でも神経炎症機序が関与している可能性を想定して、本研究を草案した。中枢神経系の炎症の機序には脳内マクロファージであるミクログリアが深く関わっており、ミクログリア活性化に対する非定型抗精神病薬の影響を検策することによって、統合失調症の発症や再燃の、中枢神経系の炎症を通じたメカニズムを探り、統合失調症の根本的治療法への道筋を明らかにすることをその研究目的とした。定型抗精神病薬に較べて非定型抗精神病薬はLPSやIFN-γによって活性化されたミクログリア由来のフリーラジカル(nitric oxide)や炎症性サイトカイン(TNF-α)の産生を有意に抑制すること、及びその抑制機構には細胞内カルシウムイオン濃度調整が関与していることを明らかにした。さらに特定の非定型抗精神病薬ではPMA刺激由来のsuperoxide産生を抑制した。フリーラジカルや炎症性サイトカインは統合失調症脳内の器質性変化をもたらし、病態の慢性化・不可逆性化に関与する可能性があるとされている。従って、これらの非定型抗精神病薬は急性精神病状態の治療のみでなく、統合失調症の慢性化・不可逆性をも抑制し、陰性症状の発現や認知機能障害予防に効果がある可能性を提示することとなった。

近年来，神经影像学研究迅速扩展，指出在药物治疗开始之前，特定脑部分的萎缩存在，并且随着病理的发展，萎缩仍在进行，但是精神分裂症中病理治疗的机理仍然未知。另一方面，非典型抗精神病药是最近精神分裂症药物疗法的主要重点，一些报告表明它们抑制了脑萎缩。因此，假设精神分裂症可能涉及神经炎症机制，类似于阿尔茨海默氏病，这是一种典型的神经退行性疾病，我们起草了这项研究。小胶质细胞是大脑中的一种巨噬细胞，与中枢神经系统中的炎症机制深深相关，该研究的目的是通过检查中枢神经系统的炎症来探索精神分裂症的发作和复发的机制，通过检查非分类抗精神病药对小型抗体的影响对小型抗病性的影响，以使构成对基的影响，以使基化的构成构成构成构成构成构成的构成。与常规抗精神病药相比，非典型抗精神病药显着抑制了LPS和IFN-γ激活的小胶质细胞衍生的自由基（一氮氧化物）和炎性细胞因子（TNF-α）的产生，并且发现抑制机制涉及抑制机制涉及内细胞钙化钙含量的抑制作用。另外，某些非典型抗精神病药抑制了PMA刺激的超氧化物的产生。据说自由基和炎症细胞因子会导致精神分裂症大脑的有机变化，并可能参与慢性和不可逆病理学。因此，这些非典型抗精神病药不仅治疗了急性精神病疾病，而且还抑制了精神分裂症的慢性和不可逆性，并且表明它们可能有效地发展负面症状并防止认知功能障碍。