安全かつ有効な蛋白質性医薬品の創製を目指したTNF阻害薬の開発

开发TNF抑制剂旨在创造安全有效的蛋白质药物

• 批准号: 08J03919
• 负责人: 野村 鉄也
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J03919/
• 关键词: TNF; 自己免疫疾患; TNFR1指向性アンタゴニスト; ファージ表面提示法; 遺伝子シャッフリング法; TNFR1選択的アンタゴニスト; PEG化; CIA; 感染リスク

私は、自己免疫疾患の発症や悪化に関与することが知られている腫瘍壊死因子(TNF)に着目し、安全かつ有効な治療薬の開発を目指し研究を進めてきた。前年度までに、私は2種類存在するTNFのレセプターTNFR1およびTNFR2のうち、主に炎症反応の惹起に関わるTNFR1の作用を選択的に阻害できるTNFR1指向性アンタゴニストを開発し、TNF関連疾患に対する有効性を示してきた。そこで本年度は、こうした蛋白質性の医薬品候補を、より有効性と安全性に優れた医薬品として分子設計しようと考え、まず創薬基盤技術の開発を試みた。TNFは、先述のように2種類のレセプターを介して、宿主免疫応答を司ることが知られている。そのため、これまでの抗TNF療法では、両TNFレセプターを介した機能を全て遮断してしまうが故に、免疫力の低下を招いてしまい、易感染性や易発がん性といった副作用を招くことも報告されている。従って、TNFR1に対する選択性の向上、即ち蛋白医薬への優れた選択性の付与は、治療薬としての薬効の増強や投与量の低減だけではなく、副作用のリスクをも低下させることにつながる。そこでまず、私はこれまでに独自に開発してきたファージ表面提示法によるアミノ酸改変技術の更なる効率化をはかるために、遺伝子シャッフリング法を取り入れた機能性人工蛋白質創出技術を開発した【Biochem.Biophys.Res.Commun,2009.】。さらにその技術を適応して、更なるレセプター選択性に優れたTNFR1指向性アンタゴニストの開発を試みた。その結果、TNFR1に対する結合選択性および作用選択性に優れた新規アンタゴニストの創出に成功した【Pharmazie,2010.】。このように、私は独自に開発した創薬技術を駆使して、自己免疫疾患治療薬としての医薬価値に優れた医薬品候補を創出することに成功した。

我主要关注肿瘤坏死因子（TNF），已知它与自身免疫性疾病的发病和恶化有关，并一直在进行研究，旨在开发安全有效的治疗药物。去年，我在两种类型的TNF受体TNFR1和TNFR2中开发了一种TNFR1定向拮抗剂，可以选择性抑制主要参与引发炎症反应的TNFR1的作用，并且我还开发了一种TNFR1-对TNF相关疾病有效的定向拮抗剂已显示出它的性。因此，今年我们的目标是将这些蛋白质候选药物分子设计成具有优异疗效和安全性的药物，并首先尝试开发基础药物发现技术。如上所述，已知 TNF 通过两种类型的受体控制宿主免疫反应。因此，由于传统的抗TNF疗法阻断了两种TNF受体介导的所有功能，因此据报道这会导致免疫力下降和副作用，例如对感染和致癌的易感性增加。因此，提高TNFR1的选择性，即赋予蛋白质药物优异的选择性，不仅可以提高治疗药物的疗效、减少剂量，还可以降低副作用的风险。首先，为了进一步提高我自主开发的噬菌体表面展示方法的氨基酸修饰技术的效率，我开发了一种结合基因改组方法的功能性人工蛋白的创建技术[Biochem.Biophys.Res.Commun ，2009。]。此外，通过应用这项技术，我们试图开发一种具有更好受体选择性的TNFR1定向拮抗剂。结果，我们成功地创造了一种新的拮抗剂，对 TNFR1 具有出色的结合和作用选择性 [Pharmazie, 2010.]。就这样，我充分利用自己最初开发的药物发现技术，成功地创造出了一种具有优异药用价值的候选药物，用于治疗自身免疫性疾病。

项目成果

Development of a novel method using phage display, gene shuffling and improved receptor selectivity to produce mutant TNFs

开发利用噬菌体展示、基因改组和改进的受体选择性来生产突变型 TNF 的新方法

• 发表时间: 2009
• 作者: Tetsuya Nomura;Yasuhiro Abe;Yasuo Yoshioka;Hiroyuki Kayamuro;Hiroko Shibata;Yohei Mukai;Shin-ichi Tsunoda;Yasuo Tsutsumi
• 通讯作者: Yasuo Tsutsumi

TNFR1-selectivity improvement of mutant TNF with antagonistic activity

TNFR1-具有拮抗活性的突变型 TNF 的选择性改进

• 发表时间: 2009
• 作者: Tetsuya Nomura;Yasuhiro Abe;Masaki Inoue;Yasuo Yoshioka;Hiroyuki Kayamuro;Yohei Mukai;Madoka Taniai;Tsunetaka Ohta;Shinsaku Nakagawa;Haruhiko Kamada;Shin-ichi Tsunoda;Yasuo Tsutsumi
• 通讯作者: Yasuo Tsutsumi

Creation of mutant TNF-α with TNF receptor-1 selective antagonistic activity for the development of a novel autoimmune disease drug

创造具有 TNF 受体-1 选择性拮抗活性的突变体 TNF-α，用于开发新型自身免疫性疾病药物

• 发表时间: 2008
• 作者: Tetsuya Nomura;Yasuhiro Abe;Yasuo Yoshioka;Hiroko Shibata;Hiroyuki Kayamuro;Yohei Mukai;Madoka Taniai;Tsunetaka Ohta;Shinsaku Nakagawa;Haruhiko Kamada;Shin-ichi Tsunoda;Yasuo Tsutsumi
• 通讯作者: Yasuo Tsutsumi

自己免疫疾患に対する有効性および安全性の向上を目指したTNFR1指向性アンタゴニストの改変

修饰 TNFR1 拮抗剂以提高自身免疫性疾病的疗效和安全性

• 发表时间: 2009
• 作者: 野村鉄也;阿部康弘;吉岡靖雄;萱室裕之;向洋平;中川晋作;角田慎一;堤康央
• 通讯作者: 堤康央

アンタゴニスト活性を有するI型受容体指向性TNF変異体の評価:関節リウマチモデルに対する治療効果および安全性の検討

具有拮抗剂活性的 I 型受体导向 TNF 突变体的评估：类风湿性关节炎模型的治疗功效和安全性检查

• 发表时间: 2008
• 作者: 野村鉄也;吉岡靖雄;柴田寛子;阿部康弘;蓑輪恭子;萱室裕之;中川晋作;鎌田春彦;角田慎一;堤康央
• 通讯作者: 堤康央