Rhoファミリー低分子量G蛋白質を制御する新たな活性調節因子の同定とその機能解析

控制Rho家族低分子量G蛋白的新型活性调节剂的鉴定及其功能分析

• 批准号: 08J01911
• 负责人: 平本 菜央 (山木 菜央)
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J01911/
• 关键词: シグナル伝達; 細胞運動; がん; 細胞生物学; 細胞生物

がん細胞の浸潤・転移は、がんの治療を困難にしている最大の要因である。このがん細胞の浸潤・転移に深く関与する細胞運動の仕組みや関連分子を解明することで、創薬研究の大きな発展に寄与することが考えられる。がん細胞の浸潤や転移には、RhoファミリーG蛋白質の関与がこれまでに数多く報告されている。本研究では、RhoファミリーG蛋白質のひとつであるRhoGの新規活性化因子且つEphA2の新規結合蛋白質として、Ephexin4を同定した。さらに、EphA2を過剰発現している乳がん細胞において、リガンド非依存的な細胞運動および浸潤能の促進には、Ephexin4を介していることを見出した。また、BGF刺激によるRhoGの活性化にはEphA2とEphexin4が関与しており、EphA2-Ephexin4を介して活性化されたRhoGは、その標的蛋白質であるELMO2と結合した。ELMO2はその結合蛋白質であるDock4と共に、活性型RhoGによって細胞質から細胞膜へと移行して、EphA2と複合体を形成し、Dock4によるRac1の活性化を促進させることを明らかにした。さらに、EphA2とDock4は移動中の乳がん細胞における突起先端で、がん細胞において運動能や浸潤能の制御に重要であると知られているcortactinと共局在していることを見出した。従ってこれらの結果を総合すると、Ephexin4を介したRhoGの活性化によって、EphA2がELMO2およびDock4と複合体を形成することで、Dock4による局所的なRaclの活性を誘発していると考えられる。この複合体により、cortactinの豊富に存在する細胞突起が形成され、細胞極性や運動の促進が誘導されると示唆される。さらにこれらの結果は、EphA2がEGFの下流で足場として機能して、シグナル伝達による複合体の形成を促進させることにより、乳がん細胞における細胞運動および浸潤能を増強させていることを示している。

癌细胞侵袭和转移是使癌症治疗困难的​​最大因素。通过阐明与癌细胞侵袭和转移以及相关分子深深涉及细胞运动的机制，这很可能有助于药物发现研究的巨大发展。据报道，许多Rho家族G蛋白参与癌细胞侵袭和转移。在这项研究中，以ephexin4被鉴定为RHOG的新型激活剂，一种Rho家族G蛋白之一，并且是EPHA2的新型结合蛋白。此外，我们发现埃菲克斯蛋白介导的促进了过表达以epha2的乳腺癌细胞中配体独立的细胞运动和侵入性能力。此外，epha2和ephexin4参与了通过BGF刺激激活RHOG，而RHOG通过Epha2- exexin4激活，与其靶蛋白Elmo2结合。据表明，Elmo2及其结合蛋白DOCK4通过活性RHOG从细胞质迁移到细胞膜，与EPHA2形成一个复合物，从而促进了Dock4的Rac1激活。此外，我们发现Epha2和Dock4是迁移乳腺癌细胞并与Cortactin共定位的尖端，这对于控制癌细胞的运动性和侵入性能力很重要。因此，这些结果综合起来，据信EPHA2与Elmo2和Dock4形成复合物，从而通过Ephexin4介导的RHOG诱导DOCK4局部RACL活性。建议这种复合物在皮质素中大量形成细胞突出，从而诱导细胞极性和促进运动。此外，这些结果表明，EPHA2充当EGF下游的支架，通过促进信号络合物形成来增强乳腺癌细胞中细胞运动和侵入性潜力。

项目成果

β2-chimaerin binds to EphA2 receptors and regulates cell migration

β2-嵌合蛋白与 EphA2 受体结合并调节细胞迁移

• 发表时间: 2009
• 作者: 竹内真吾;山木菜央;岩里琢治;根岸学;加藤裕教
• 通讯作者: 加藤裕教