神経変性疾患治療を目指した異常蛋白質凝集体の形成・分解メカニズムの解明

阐明用于治疗神经退行性疾病的异常蛋白聚集体的形成和降解机制

基本信息

批准号：
08J00189
负责人：
萬野篤
金额：
$ 0.38万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J00189/
关键词：
VCP p97 異常蛋白質凝集体 IBMPFD retrotranslocation

项目摘要

今までに我々は、VCPが様々な神経変性疾患に共通して見られる異常蛋白質凝集体に局在し、凝集体形成能と、凝集体分解能という一見、相反する2つの機能を持つことを明らかにしてきました。そこで、この2つの機能を制御する機構を解明することで、様々な神経変性疾患に共通する凝集体の形成・分解機構をターゲットとする世界初の治療薬の開発につながると考え、以下の実験を行いました。凝集体の形成・分解メカニズムを解明するために、ハエのジェネティックスクリーニングや培養細胞を用いたRNAi法を用いてVCPと共に凝集体形成・分解に関与する因子をいくつか同定しました。今まで、凝集体形成に関与すると思われていなかった小胞体膜上に存在する因子が関与する事を示しました。さらに家族性筋ミオパチーの一つであるIBMPFDにおいて同定されたVCP変異体においてコファクターとの結合能等をさらに調べました。その結果、小胞体から細胞質へとミスフォールディングしか蛋白質を引き出すretrotraslocationに関与する因子との結合が亢進し、このretrotranslocationを阻害する因子との結合が低下する事を示唆する結果を得ました。この結果より、IBMPFDは「retrotraslocation亢進疾患」ではないかと考えています。以上の研究成果をまとめ、現在論文を投稿準備中です。今年度の研究成果により、いまだ解明されていないVCPの凝集体形成・分解の制御機構を解明する初めての研究が発展し、長年疑問に思われてきた神経変性疾患において見られる凝集体の形成・分解機構の解明に一歩近づく事が出来たと考えています。現時点ではいまだ対症療法的な治療法しか確立されていない神経変性疾患に対する新たな治療法が確立される事を目指して今後さらに研究を進めていきたいと考えています。

迄今为止，我们已经证明VCP位于各种神经退行性疾病中常见的异常蛋白质聚集体中，并且它具有两个看似矛盾的功能：形成聚集体的能力和降解它们的能力。因此，我们相信，阐明控制这两种功能的机制将导致世界上第一种针对各种神经退行性疾病常见的聚集体的形成和分解机制的治疗药物的开发，我们进行了以下实验。这。为了阐明聚集体形成和分解的机制，我们在果蝇中进行了遗传筛选，并使用培养细胞的 RNAi 方法来鉴定与 VCP 一起参与聚集体形成和分解的几个因素。我们已经证明，存在于内质网膜上的因子参与了聚集体形成，而迄今为止人们认为这些因子不参与聚集体形成。此外，我们进一步研究了在家族性肌病 IBMPFD 中鉴定出的 VCP 突变体的辅因子结合能力。结果，我们获得的结果表明，与逆向易位相关的因子的结合增强，逆向易位将错误折叠的蛋白质从内质网拉至细胞质，而与抑制这种逆向易位的因子的结合减少。基于这些结果，我们认为 IBMPFD 是一种“逆转录强化疾病”。我们已经整理了上述研究成果，目前正在准备提交论文。今年的研究成果首次阐明了尚未探索的 VCP 聚集体形成和分解的控制机制，我们相信我们离阐明分解机制又近了一步。我们希望在未来继续我们的研究，旨在为神经退行性疾病建立新的治疗方法，目前仅建立了姑息治疗方法。