腸上皮組織の維持におけるWnt・Notchシグナル統合制御機構とその破綻

Wnt/Notch信号整合调控机制及其在维持肠上皮组织中的分解

基本信息

批准号：
24790286
负责人：
石谷閑
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790286/
关键词：
Wntシグナル Notchシグナル

Wntシグナル Notchシグナル

项目摘要

腸上皮組織の構築と維持の過程においては、WntシグナルとNotchシグナルが必須の働きを担っており、これらの制御が破綻すると様々な腸疾患が引き起こされる。しかしながら、腸上皮におけるWnt・Notchシグナルの制御機構の詳細や、Wnt・Notch両シグナル間のクロストーク機構は未だ不明な点が多い。本研究では、Wnt・Notch両シグナルを制御する能力を持つシグナル制御分子NLKに注目し、「腸上皮組織の構築・維持におけるWnt・Notch両シグナルの統合制御機構とその重要性」についての解析を行っている。本年度はまず、ゼブラフィッシュをモデルに解析を行った。最初に、ゼブラフィッシュNLKホモログNlk2が形成途上の腸に発現していることを確認した。次に、Morpholino Antisense Oligoを用いてNlk2の機能を阻害したところ、腸の原基の形成には変化が無かったが、形成途上の腸におけるNotchシグナルの亢進とWntシグナルの低下が起きた。このことは、Nlk2が形成途上の腸においてWntシグナルを正に、Notchシグナルを負に制御する可能性を示唆している。また、ヒト大腸上皮細胞株においてNLKを過剰発現するとWntシグナルの促進とNotchシグナルの低下が起きることも確認しており、このことから、腸におけるNLKのWnt/Notchシグナル制御は種をこえて保存された現象であると考えられる。現在、NLKによるWnt/Notchシグナル制御をより詳細に解析するために、Nlk2遺伝子破壊動物及び、Nlk2機能時期部位特異的改変動物の作成を進めている。また一方で、ヒト大腸がんとNLKの関係の解析も行い、多くの大腸がんにおいてNLKの発現が亢進していることを発見した。このことから、NLKは腸上皮組織の維持において重要な役割を果たしていると予測している。

在构建和维持肠上皮组织的过程中，Wnt和Notch信号起着至关重要的作用，如果这些控制失败，可以引起各种肠道疾病。但是，关于肠上皮中Wnt和Notch信号的调节机制的细节以及Wnt和Notch信号之间的串扰机制仍然存在许多未知数。在这项研究中，我们专注于信号控制分子NLK，该分子NLK具有控制Wnt和Notch信号的能力，并分析了“ Wnt和Notch信号的综合控制机制在肠道上皮组织的构建和维持中的综合控制机制及其重要性”。今年，我们首先使用斑马鱼作为模型进行了分析。首先，已经证实斑马鱼NLK同源物NLK2在形成方式的肠道中表达。接下来，当使用morpholino反义寡核能抑制NLK2功能时，肠道原始的形成没有变化，但是在仍在途中的肠道中增加了凹口信号和Wnt信号。这表明NLK2可能会积极调节Wnt信号，并在肠道中对肠道中的Notch信号进行负调节。还可以证实，人类结肠上皮细胞系中NLK的过表达会促进Wnt信号并降低Notch信号，因此，据认为，肠道中NLK的Wnt/Notch信号调节肠道是一种保守的现象。目前，为了对NLK对Wnt/Notch信号调节进行更详细的分析，我们目前正在基于NLK2功能周期创建NLK2基因破坏动物和特定地点的变化。另一方面，我们还分析了人类结肠癌与NLK之间的关系，并发现许多结肠癌的NLK表达增加。这预测NLK在维持肠上皮组织中起重要作用。