アミロイドβ産生を阻害する新奇米由来成分のアルツハイマー型認知症予防効果の検証

抑制β淀粉样蛋白生成的新型稻米成分对阿尔茨海默型痴呆症的预防效果的验证

• 批准号: 24614005
• 负责人: 阿部 貴子
• 金额: $ 3.49万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24614005/
• 关键词: アルツハイマー型認知症; BACE1阻害; 米; IP6; Aβ産生抑制; アルツハイマー病; BACE1; β-セクレターゼ; アミロイドベータ; 酵素阻害

アルツハイマー型認知症（AD）の病因には、脳内でのアミロイドベータペプチド(Aβ)の蓄積が深く関与していると考えられている。Aβは、Aβ前駆体蛋白質（APP）から、β-セクレターゼ1（BACE1）及びγ-セクレターゼにより順次切り出されるため、BACE1活性を阻害できれば、Aβ蓄積の効果的な予防が可能になる。研究代表者らは、玄米抽出液と玄米人工消化液にBACE1阻害成分が含まれることを見出していた。本研究課題において、イオンクロマトグラフィーを用いた解析により、有効成分の１つはフィチン酸（myo-inositol hexakisphosphate, IP6）であると同定できた。玄米人工消化液とIP6は、培養ヒト神経芽細胞においてAβ産生を抑制し、このとき細胞毒性は示さなかった。玄米抽出液及び玄米人工消化液中には、IP6の他にIP4も検出されたが、IP4はBACE1阻害活性を示さなかった。IP5についてもBACE1阻害活性を示さなかったことから、myo-inositolがBACE1阻害活性を発揮するためには、６個のリン酸基の結合が必要であることが示唆された。既存のセクレターゼ阻害剤は、基質特異性の低さから副作用を引き起こすことが問題となっていた。BACE1の基質としてAPPの他にneuregulin 1が知られているが、IP6は、BACE1によるneuregulin 1の切断（aa237とaa238の間）を阻害しなかった。また、生体分子間相互作用解析装置（Biacore X）を用いた解析において、IP6は、APPのBACE1切断部位をコードするペプチドには結合しなかった。これらの結果は、IP6が、BACE1モジュレーターとしてAPP切断を特異的に阻害することを示唆している。従って、APP以外の基質の切断を阻害することによる副作用の発生を回避できると考えられる。

β淀粉样肽（Aβ）在大脑中的积累被认为与阿尔茨海默病（AD）的发病机制密切相关。 Aβ依次被β-分泌酶1（BACE1）和γ-分泌酶从Aβ前体蛋白（APP）上切除，因此如果能够抑制BACE1活性，就可以有效防止Aβ积累。研究人员发现，糙米提取物和人工糙米消化液中含有BACE1抑制成分。在该研究项目中，使用离子色谱分析确定了其中一种活性成分为植酸（肌醇六磷酸，IP6）。糙米人工消化液和 IP6 抑制培养的人神经母细胞中 Aβ 的产生，并且不表现出细胞毒性。除IP6外，在糙米提取物和糙米人工消化液中还检测到IP4，但IP4没有表现出BACE1抑制活性。由于IP5也不表现出BACE1抑制活性，因此表明六个磷酸基团的结合对于肌醇表现出BACE1抑制活性是必需的。现有的分泌酶抑制剂存在由于底物特异性低而产生副作用的问题。除 APP 外，已知神经调节蛋白 1 也是 BACE1 的底物，但 IP6 不会抑制 BACE1 对神经调节蛋白 1（aa237 和 aa238 之间）的裂解。此外，在使用生物分子相互作用分析仪(Biacore X)的分析中，IP6没有与编码APP的BACE1切割位点的肽结合。这些结果表明 IP6 作为 BACE1 调节剂，特异性抑制 APP 裂解。因此，认为可以避免因抑制APP以外的底物的裂解而引起的副作用。

项目成果

米由来アルツハイマー認知症予防成分の検索と同定およびそれらの作用機構の解明

稻米中阿尔茨海默氏痴呆症预防成分的检索、鉴定及其作用机制的阐明

• 发表时间: 2012
• 期刊: 食に関する助成研究調査報告書
• 作者: 阿部 貴子;谷口 正之
• 通讯作者: 谷口 正之