金属結合タンパク質メタロチオネインは肥満の性差発現を規定する

金属结合蛋白金属硫蛋白调节肥胖的性别特异性表达

基本信息

批准号：
24590771
负责人：
川上隆茂
金额：
$ 3.41万
依托单位：
Tokushima Bunri University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、メタロチオネイン（MT）欠損マウスの易肥満性及びその性差の原因解明のため、まず、雌雄MT欠損および野生型マウスの新生児（生後7日目）の皮下脂肪重量の比較をおこなった。さらに、生後5日目の雌雄のMT欠損および野生型マウスから脂肪細胞の基となる細胞を取り出し、MT遺伝子の（1）脂肪細胞分化に対する関与、（2）脂肪細胞分化過程における制御因子の同定、（3）脂肪細胞分化における性差発現メカニズムを解析した。結果、MT欠損マウスは野生型マウスと比較して、雌雄とも生後7日目では皮下脂肪組織重量の有意な増加を示したが、性差は認められなかった。このことから、MT欠損は基底レベルにおいて脂肪細胞重量に影響を与える可能性が示唆された。次に、MT遺伝子の脂肪細胞化分化に対する感受性を検討したところ、雌雄共にMT欠損マウス由来の細胞は野生型細胞と比較して約2.1-3.8倍高かった。さらに、MT欠損マウス由来の雌性の細胞はその雄性より約4.6倍高く、初年度で行った高脂肪食を与えた動物実験と相関していた。また、脂肪細胞化分化の主要制御因子であるC/EBPα, PPARγ2遺伝子発現量は、雌性ではMT欠損マウス由来の細胞で高く、雄性では野生型マウス由来の細胞で増加傾向であった。また、脂肪細胞肥大化因子として知られるMest遺伝子mRNA発現量は、分化誘導後6日をピークに増加したが、その発現量の増加割合はMT欠損マウス由来の細胞でより顕著であったことから、MT遺伝子は脂肪細胞肥大化を司るMestの制御に関与する可能性が示唆された。以上、MT欠損による易肥満性は、初期増殖促進、分化刺激感受性の増強、およびMest発現の上昇などを介した脂肪細胞化分化促進等によることが示唆された。また、雌性は雄性より高い分化感受性を示したため、性差を規定する因子のさらなる解析が必要と考えられた。

今年，为了阐明金属硫蛋白（MT）缺陷小鼠的肥胖倾向及其性别差异的原因，我们首先比较了新生雄性和雌性MT缺陷小鼠与野生型小鼠（7天后）的皮下脂肪重量。出生）。此外，我们从 5 日龄雄性和雌性 MT 缺陷小鼠和野生型小鼠中提取了构成脂肪细胞基础的细胞，并鉴定了 (1) MT 基因参与脂肪细胞分化，以及 (2) 脂肪细胞分化中的调节因子。，（3）我们分析了脂肪细胞分化的性别差异机制。结果，与野生型小鼠相比，MT缺陷小鼠在出生后第7天，两性的皮下脂肪组织重量均显着增加，但没有观察到性别差异。这表明 MT 缺乏可能会影响基础水平的脂肪细胞重量。接下来，我们检查了 MT 基因对脂肪形成分化的敏感性，发现源自 MT 缺陷的小鼠的两性细胞的敏感性大约是野生型细胞的 2.1-3.8 倍。此外，来自MT缺陷小鼠的雌性细胞的可能性大约是雄性小鼠的4.6倍，这与动物研究的第一年（其中动物被喂食高脂肪饮食）相关。此外，作为脂肪形成分化的主要调节因子的C/EBPα和PPARγ2基因的表达水平在雌性MT缺陷小鼠来源的细胞中较高，而在雄性野生型小鼠来源的细胞中则趋于增加。。此外，被称为脂肪细胞肥大因子的Mest基因mRNA的表达水平在诱导分化后6天达到峰值后增加，但表达水平的增加速度在源自MT缺陷小鼠的细胞中更为明显。有人认为MT基因可能参与Mest的调节，从而控制脂肪细胞肥大。上述结果表明，MT缺陷导致的肥胖倾向是由于促进早期增殖、增强对分化刺激的敏感性、通过增加Mest表达促进脂肪形成分化等所致。此外，由于女性比男性表现出更高的分化敏感性，因此认为有必要进一步分析决定性别差异的因素。