日本人小児低身長症の疾患関連遺伝子同定と分子機構の解明

日本儿童身材矮小疾病相关基因的鉴定及分子机制的阐明

基本信息

批准号：
23591499
负责人：
井上寛
金额：
$ 3.41万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、全国の小児内分泌医の協力の下に収集した、主に軽症から中等症の日本人低身長症患児およびその家系(計127家系)を対象に、低身長症原因候補遺伝子の変異解析を網羅的に実施した。また海外の内分泌研究グループとの共同研究を積極的に実施した。具体的な研究成果は以下の通りである。1.グレリン受容体(GHSR)遺伝子、GH放出ホルモン受容体(GHRHR)遺伝子、また下垂体特異的転写因子であるPit-P1遺伝子において、これまで報告されていない新規変異を多数同定し、さらに変異の機能的影響を生化学的に実証し (JCEM 96:E373-8, 2011; Clin Endocrinol 74:223-33, 2011 ; Clin Endocrinol 76:78-87, 2012)。2/GHSR遺伝子の細胞(組織)特異的発現の調節機能について、ラットモデルを用いて解明した(Mol Cell Endocrinol 345:1-15, 2011)。3.韓国の内分泌研究グループ(Asian Institute for Life Sciences, University of Ulsan College of Medicine)と共同で、次世代DNAシークエンサーを用いたヒトエキソーム解析による変異スクリーニングを実施した(Hum Genet 131:471-478, 2012)。4-GHRHR遺伝子変異の起源に関する研究を、ブラジルサンパウロ大学Ivo JP Arnhold博士らと共同で行った(Horm Res Paediatr5.本研究の全体を通して、軽症から中等症の低身長症患者群では低頻度の"slightly deleterious variants"ともいうべき遺伝子変異が集積していることが示唆された。すなわち機能的に部分的低下を示す変異や通常劣性型と考えられている変異のキャリアー(ヘテロ接合体)の出現頻度が患者群において有意に高かった(投稿準備中)。

在这项研究中，我们主要收集了日本轻至中度身材矮小的儿童及其家庭（共127个家庭），与全国儿科内分泌专家合作收集，对导致身材矮小的候选基因突变进行了综合分析。进行了。我们还积极与海外内分泌研究团体开展联合研究。具体研究结果如下。 1. 我们在生长素释放肽受体 (GHSR) 基因、生长激素释放激素受体 (GHRHR) 基因和垂体特异性转录因子 Pit-P1 基因 (JCEM 96:E373) 中发现了许多以前未报道过的新突变。 -8，2011年；《临床内分泌》74：223-33，2011； 76:78-87, 2012)。使用大鼠模型阐明了 2/GHSR 基因的细胞（组织）特异性表达的调节功能（Mol Cell Endocrinol 345:1-15, 2011）。 3. 与韩国内分泌研究小组（蔚山大学医学院亚洲生命科学研究所）合作，使用新一代DNA测序仪进行人类外显子组分析，进行突变筛查（Hum Genet 131:471-478, 2012））。我们与巴西圣保罗大学的 Ivo JP Arnhold 博士合作对 4-GHRHR 基因突变的起源进行了研究（Horm Res Paediatr5）。有人提出，存在称为“变体”的基因突变的积累，换句话说，显示出功能部分下降的突变和通常被认为是隐性突变的携带者（杂合子）的发生频率正在增加。患者（准备提交）