EBウイルスによるp16-pRb、p14-p53がん抑制経路の制御とその意義

EB病毒对p16-pRb和p14-p53抑癌通路的调控及其意义

• 批准号: 23590535
• 负责人: 丸尾 聖爾
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23590535/
• 关键词: ウイルス; 不死化; がん抑制遺伝子

EBウイルスは、ヒト正常Bリンパ球を形質転換(不死化)して無制限に増殖させる活性を持ち、移植後リンパ増殖症やリンパ腫の原因となる。我々は、EBウイルスが正常細胞を不死化するメカニズムを明らかにしてきた。我々は、EBウイルスの不死化タンパク質EBNA3Aと田NA3Cが、がん抑制遺伝子p16(INK4a)とp14(ARF)の発現を抑制することによりBリンパ球不死化を引き起こしていることを明らかにした。p16(INK4a)とp14(ARF)は、それぞれpRbがん抑制タンパク質とp53がん抑制タンパク質の上流で働くことが知られている。一方、子宮頚がんの原因となるヒトパピローマウイルスのE7タンパク質とE6タンパク質は、それぞれpRbとp53を不活化する活性を持つ。これらのヒトパピローマウイルスのタンパク質は、EBウイルスの不死化タンパク質EBNA3AとEBNA3Cの機能を相補できることを明らかにした。この結果から、EBウイルスは、p16(INK4a)-pRb経路とp14(ARF)-p53経路を制御することにより細胞不死化に寄与していることが明らかになった。最終年度は、EBウイルスがp16(INK4a)とp14(ARF)の発現を抑制するメカニズムを詳細に検討するために、マイクロアレイ法を用いた解析を行った。コンディショナルにEBNA3Cの機能を制御できる不死化リンパ球を用いて、EBNA3Cオンにして8日目、21日目の遺伝子発現を、EBNA3Cオブの状態の遺伝子発現と比較して、EBNA3Cにより発現誘導される遺伝子と発現抑制される遺伝子を同定した。本研究の最も重要な意義は、EBウイルスが、ヒトパピローマウイルスに代表される他の癌ウイルスと同様に、二大癌抑制経路として知られるp16(INK4a)-pRb経路とp14(ARF)-p53経路をターゲットにしていることを明らかにした点である。

EB病毒具有转化（永生）正常的人B淋巴细胞以无限生长的活性，从而导致移植后淋巴细胞增生成本症和淋巴瘤。我们已经确定了EB病毒使正常细胞永生的机制。我们发现EB病毒的永生蛋白EBNA3A和Tang Na3c通过抑制癌症抑制基因p16（Ink4a）和p14（ARF）的表达而导致B淋巴细胞永生。已知P16（INK4A）和P14（ARF）分别在PRB癌抑制剂蛋白和p53癌症抑制剂蛋白的上游起作用。另一方面，引起宫颈癌的人乳头瘤病毒的E7和E6蛋白分别具有使PRB和P53的活性。我们已经表明，这些人乳头瘤病毒蛋白可以补充EB病毒永生蛋白EBNA3A和EBNA3C的功能。这些结果表明，EB病毒通过调节p16（Ink4a）-PRB和P14（ARF）-P53途径来促进细胞永生化。在最后一年，使用微阵列方法进行了分析，以详细检查EB病毒抑制p16（ink4a）和p14（arf）的表达的机制。使用永生化的淋巴细胞可以有条件地调节EBNA3C的功能，将EBNA3C的第8和21天的基因表达与EBNA3C状态中的基因表达进行了比较，并鉴定了诱导和抑制表达的基因。这项研究的最重要意义是，像人乳头瘤病毒代表的其他癌症病毒一样，EB病毒靶向p16（Ink4a）-PRB和P14（ARF）-P53途径，称为两种主要的癌症抑制途径。

项目成果

Epstein-Barr virus proteins EBNA3C and EBNA3A maintain lymphoblastoid cell growth by repressing p16(INK4A) and p14(ARF)

EB 病毒蛋白 EBNA3C 和 EBNA3A 通过抑制 p16(INK4A) 和 p14(ARF) 维持类淋巴母细胞生长

• 发表时间: 2011
• 作者: Seiji Maruo;Kenzo Takada
• 通讯作者: Kenzo Takada

Replication of Epstein-Barr virus primary infection in human tonsil tissue explants.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0025490
• 发表时间: 2011
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Gotoh K;Ito Y;Maruo S;Takada K;Mizuno T;Teranishi M;Nakata S;Nakashima T;Iwata S;Goshima F;Nakamura S;Kimura H
• 通讯作者: Kimura H

EBV lytic infection enhances transformation of B-lymphocytes infected with EBV in the presence of T-lymphocytes

• DOI: 10.1002/jmv.23208
• 发表时间: 2012-03-01
• 期刊: JOURNAL OF MEDICAL VIROLOGY
• 影响因子: 12.7
• 作者: Katsumura, Koichi Ricardo;Maruo, Seiji;Takada, Kenzo
• 通讯作者: Takada, Kenzo