アンモニアトランスポーター（Rhcg）制御による新規糖尿病性腎症治療薬の開発

通过调节氨转运蛋白（Rhcg）开发糖尿病肾病新治疗药物

• 批准号: 17K09702
• 负责人: 中山 裕史
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17K09702/
• 关键词: 代謝性アシドーシス; 糖尿病性腎症; ユビキチンプロテアソーム系; レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系; アンモニアトランスポーター; Rhcg; ユビキチンプロテアソーム; ユビキチン−プロテアソーム

本研究では、代謝性アシドーシスにおけるアンモニアトランスポーター（Rhcg：Rh family C glycoprotein）およびユビキチンプロテアソーム系（UPS）の糖尿病性腎症進展への関連を明らかにし、糖尿病性腎症および代謝性アシドーシスへの新たな治療標的としての可能性を検討することを目的としている。。また糖尿病 性腎症に対する治療としてはレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAS）阻害薬が中心であるが、RAS阻害による代謝性アシドーシス及び高カリウム血症を早期に合併するため十分に治療が行えない症例が多いため、RASを介さない新規の代謝性アシドーシスの新たな治療法を見出すことで、新たな糖尿病性腎症 の治療法を検討し、さらに代謝性アシドーシス治療を介した慢性腎臓病（CKD）全般における腎不全進行抑制法を見出すことも目的としている。【研究結果概要】C57BL/6Jマウスのsham手術または両側副腎摘除（副腎不全モデル）を行い、さらに塩化アンモニウム飲水による酸負荷を施した後、集合尿細管間在細胞におけるRhcg蛋白とユビキチン蛋白の発現を蛍光免疫染色にて検討した。酸負荷によりRhcg蛋白は間在細胞管腔側膜上に発現が誘導され、副腎摘出により発現が減少した。副腎不全モデルにアルドステロン補充を施したところ、Rhcgの管腔側膜上への発現の増加を見た。またユビキチン蛋白は酸負荷により発現が増加し、副腎摘出により減少、アルドステロン補充により発現が増加した。Rhcg蛋白の間在細胞膜上への発現は代謝性アシドーシス下において、アルドステロンとUPSにより調節されることが示唆された。

在这项研究中，我们阐明了氨转运蛋白（Rhcg：Rh家族C糖蛋白）与泛素蛋白酶体系统（UPS）在代谢性酸中毒糖尿病肾病发生过程中的关系，旨在研究其作为治疗靶点的潜力。 。此外，糖尿病肾病的主要治疗方法是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）抑制剂，但在某些情况下，RAS抑制会导致代谢性酸中毒和高钾血症的早期并发症，因此在某些情况下治疗并不充分，因此，通过发现。一种非RAS介导的代谢性酸中毒的新疗法，我们希望开发糖尿病肾病的新疗法。目的是研究该疾病的治疗方法，并找到通过治疗代谢性酸中毒来抑制一般慢性肾脏病（CKD）肾衰竭进展的方法。 [研究结果摘要] 采用荧光免疫染色法检测 C57BL/6J 小鼠假手术或双侧肾上腺切除（肾上腺功能不全模型）和氯化铵饮用水酸负荷后收集的肾小管间质细胞中 Rhcg 蛋白和泛素蛋白的表达。酸负荷可诱导间质细胞管腔膜上的 Rhcg 蛋白表达，而肾上腺切除则可降低表达。当我们给肾上腺功能不全模型补充醛固酮时，我们观察到管腔膜上 Rhcg 的表达增加。此外，泛素蛋白的表达因酸负荷而增加，因肾上腺切除术而减少，因补充醛固酮而增加。提示代谢性酸中毒时间质细胞膜上Rhcg蛋白的表达受到醛固酮和UPS的调节。

项目成果

腎尿細管特異的NFAT5コンディショナルノックアウトマウスの作製とその解析

肾小管特异性 NFAT5 条件敲除小鼠的产生和分析

• 发表时间: 2018
• 作者: 松尾尚美;泉裕一郎;江口剛人;原晶子;中山裕史;井上秀樹;柿添豊;桒原孝成;向山政志
• 通讯作者: 向山政志

肥満慢性腎臓病患者における尿中酸排泄能と腎障害への関与の検討

肥胖慢性肾病患者尿酸排泄能力及其与肾损害的关系

• 发表时间: 2018
• 作者: 泉裕一郎;江口剛人;中山裕史;井上秀樹;松尾尚美;原晶子;小野真;柿添豊;桒原孝成;向山政志
• 通讯作者: 向山政志

腎尿細管での酸排泄調節におけるNFAT5の役割の検討

NFAT5 在调节肾小管酸排泄中的作用的检查

• 发表时间: 2018
• 作者: 19.小野真;泉裕一郎;平松晶子;江口剛人;松尾尚美;中山裕史;井上秀樹;柿添豊;桒原孝成;向山政志
• 通讯作者: 向山政志

Insufficiency of urinary acid excretion of overweight or obese patients with chronic kidney disease and its involvement with renal tubular injury.

超重或肥胖慢性肾脏病患者尿酸排泄不足及其与肾小管损伤的关系。

• DOI: 10.1111/nep.13553
• 发表时间: 2019
• 期刊: Nephrology
• 影响因子: 2.5
• 作者: Eguchi K;Izumi Y;Nakayama Y;Inoue H;Marume T;Matsuo N;Hiramatsu A;Ono M;Kakizoe Y;Kuwabara T;Nonoguchi H;Mukoyama M.
• 通讯作者: Mukoyama M.

腎集合尿細管間在細胞におけるアンモニアトランスポーターRhcgのアルドステロンを介した調節機序についての検討

醛固酮介导的肾集合管间质细胞氨转运蛋白Rhcg调控机制研究

• 发表时间: 2018
• 作者: 江口剛人;泉裕一郎;中山裕史;井上秀樹;松尾尚美;平松晶子;小野真;中川輝政;柿添豊;桒原孝成;向山政志
• 通讯作者: 向山政志