NASH肝線維化進展および肝細胞癌発症におけるAGE-RAGE系の役割の解明

阐明 AGE-RAGE 系统在 NASH 肝纤维化进展和肝细胞癌发展中的作用

• 批准号: 17K09429
• 负责人: 岡本 宣人
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kochi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17K09429/
• 关键词: NASH; 終末糖化産物; AGE-RAGE系; 肝線維化; 肝臓病学; 消化器内科学

AGE（Advanced Glycation End Products＝終末糖化産物）は、生体内におけるグルコースおよびその代謝中間体の分解物とタンパク質が結合した物質の総称であり、老化を進行させるだけでなく、糖尿病血管合併症、神経変性疾患、悪性黒色腫など多くのメタボリックシンドロームの合併症病態に関与する因子として注目されており、NASH発症および病状進展に深く関与することが報告されている。肝細胞や肝星細胞にはAGEのレセプターであるRAGEが発現しており、肝臓内でのAGEによるROS産生にはRAGEを介した作用（AGE-RAGE系）が重要であることが明らかとなっている。これまで我々は、レニン-アンギオテンシン系がAT1受容体を介して肝線維化進展に関わっていることを報告するとともに、その肝線維化進展メカニズムにおいてAGE-RAGE系への繋がりが重要であることを明らかにし報告してきた。さらに、NASHモデルマウスでは血清中AGEが上昇しているだけでなく肝臓内のRAGE発現が亢進し、AT1受容体阻害剤（ARB)にて抑制できる実験結果を得ている。以上のように、ＮＡＳＨの病状進展にAGE-RAGE系が重要な役割を果たしていることが明らかであるものの、その詳細なメカニズムは解明されていなかった。そこで、昨年から本年にかけての我々の研究では、AGE-RAGE系の活性化によりNASH肝線維化進展が進行することが明らかとなり、さらにはRAGE欠損マウスを用いたNASH発症マウスの実験系において、肝脂肪化の抑制は軽度であるにも関わらずNASH肝線維化進展は著明に抑制することが明らかとなった。さらに、その作用としてEgr-1, ERKの発現亢進およびリン酸化の亢進、さらにはRAGEのanchor moleculeであるmDia1の発現亢進などを介するメカニズムがNASH肝線維化進展に重要であり、RAGE欠損マウスにおいてはそれらの因子の活性化が著明に抑制されていることが明らかとなった。以上のように、研究助成により一定以上の研究成果が上がっている。

AGE（Advanced Glycation End Products）是蛋白质在体内与葡萄糖及其代谢中间产物的分解产物结合的物质的总称，它不仅加速衰老，还会引起糖尿病血管并发症和神经问题。作为退行性疾病和恶性黑色素瘤等许多代谢综合征并发症发病机制中的一个因素而引起人们的关注，并据报道与 NASH 的发病和疾病进展密切相关。 RAGE是AGE的受体，在肝细胞和肝星状细胞中表达，RAGE介导的作用（AGE-RAGE系统）对于肝脏中AGE产生ROS非常重要。我们之前报道过，肾素-血管紧张素系统通过AT1受体参与肝纤维化的进展，并且我已经阐明并报道了与AGE-RAGE系统的联系在肝纤维化进展的机制中很重要。此外，在 NASH 模型小鼠中，不仅血清 AGE 水平升高，而且肝脏中的 RAGE 表达也增强，可以使用 AT1 受体抑制剂（ARB）来抑制这种表达。如上所述，虽然明确AGE-RAGE系统在NASH疾病的进展中发挥重要作用，但详细机制尚未阐明。因此，我们从去年到今年的研究表明，NASH肝纤维化的进展是由于AGE-RAGE系统的激活所致，此外，在使用RAGE缺陷小鼠的NASH发病小鼠的实验系统中，虽然肝脏脂肪变性的抑制虽然只是轻微的，但表明NASH肝纤维化的进展被显着抑制。此外，Egr-1和ERK的表达和磷酸化增加以及RAGE锚分子mDia1的表达增加介导这种效应的机制对于NASH肝纤维化的进展非常重要，并且在RAGE-结果表明，这些因子的激活受到明显抑制。如上所述，研究经费产生了超过一定数量的研究成果。

项目成果

Prevalence of pruritus in patients with chronic liver disease: A multicenter study

• DOI: 10.1111/hepr.12978
• 发表时间: 2018-02-01
• 期刊: HEPATOLOGY RESEARCH
• 影响因子: 4.2
• 作者: Oeda, Satoshi;Takahashi, Hirokazu;Eguchi, Yuichiro
• 通讯作者: Eguchi, Yuichiro