NUP98融合遺伝子を有する白血病の発症・維持機構の解明

NUP98融合基因阐明白血病的发病和维持机制

基本信息

批准号：
16K09864
负责人：
島豊
金额：
$ 2.91万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16K09864/
关键词：
白血病癌

项目摘要

私はNUP98融合タンパク質にヒストンアセチル化酵素ASH1Lが結合することを見いだしていた。そこで、当該年度はNUP98融合遺伝子を有する白血病の発症・維持に、ASH1Lが関与するかをAsh1l コンディショナルノックアウト（cKO）マウスを用いて検討した。NUP98-HOXA9融合遺伝子を発現させ不死化したマウス骨髄細胞からAsh1lをノックアウトしてもin vitroにおけるコロニー形成には影響はなかったが、この細胞をマウスに移植して白血病発症能について検討するin vivoの実験を行った結果、Ash1lが欠損すると顕著にNUP98-HOXA9による白血病発症が遅延することが明らかとなった。次にこのAsh1lを欠損した白血病細胞を、別のレシピエントマウスに移植した。その結果、Ash1lを欠損した白血病細胞は、マウスで白血病を発症させることができないことが明らかとなった。この結果はAsh1lがNUP98融合遺伝子による白血病発症に必須であることを示唆している。また、私はNUP98融合タンパク質に脂肪酸合成酵素FASNが結合し、その活性をNUP98融合タンパク質は負に制御することをすでに見いだしていた。そこで、当該年度はNUP98融合遺伝子を有する白血病細胞に対するFASNの関与を検討するため、Fasn cKOマウスを用いて検討した。FasnをノックアウトするとNUP98融合遺伝子を有する細胞のコロニー形成は阻害されたが、それ以外の白血病で見られる融合遺伝子によるコロニー形成は阻害されなかった。この結果は、今までに得ているFASN阻害剤を用いた実験結果ならびにFASNに対するshRNAを用いた実験結果と一致するものである。

我发现组蛋白乙酰基酶ASH1L与NUP98融合蛋白结合。因此，在今年，我们研究了ASH1L是否参与使用ASH1L条件敲除（CKO）小鼠携带NUP98融合基因的白血病的开发和维持。 Knocking out Ash1l from immortalized mouse bone marrow cells expressing the NUP98-HOXA9 fusion gene did not affect colony formation in vitro, but in vivo experiments in which these cells were transplanted into mice to investigate the leukemia potential, it was revealed that deficiency of Ash1l significantly delays the onset of leukemia caused by NUP98-HOXA9.然后将缺乏ASH1L的白血病细胞植入另一个受体小鼠中。结果，发现缺乏ASH1L的白血病细胞无法在小鼠中发展白血病。结果表明，由于NUP98融合基因而引起的白血病至关重要。我还已经发现，脂肪酸合酶FASN与NUP98融合蛋白结合，并且其活性受NUP98融合蛋白负调节。因此，在今年，我们研究了FASN使用FASN CKO小鼠携带NUP98融合基因的白血病细胞的参与。从FASN中淘汰了携带NUP98融合基因的细胞中抑制菌落形成，而不是在其他白血病中发现的融合基因形成菌落。这些结果与使用FASN抑制剂和FASN的SHRNA的先前获得的实验结果一致。