NUP98融合遺伝子を有する白血病の発症・維持機構の解明

NUP98融合基因阐明白血病的发病和维持机制

基本信息

批准号：
16K09864
负责人：
島豊
金额：
$ 2.91万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16K09864/
关键词：
白血病癌

项目摘要

私はNUP98融合タンパク質にヒストンアセチル化酵素ASH1Lが結合することを見いだしていた。そこで、当該年度はNUP98融合遺伝子を有する白血病の発症・維持に、ASH1Lが関与するかをAsh1l コンディショナルノックアウト（cKO）マウスを用いて検討した。NUP98-HOXA9融合遺伝子を発現させ不死化したマウス骨髄細胞からAsh1lをノックアウトしてもin vitroにおけるコロニー形成には影響はなかったが、この細胞をマウスに移植して白血病発症能について検討するin vivoの実験を行った結果、Ash1lが欠損すると顕著にNUP98-HOXA9による白血病発症が遅延することが明らかとなった。次にこのAsh1lを欠損した白血病細胞を、別のレシピエントマウスに移植した。その結果、Ash1lを欠損した白血病細胞は、マウスで白血病を発症させることができないことが明らかとなった。この結果はAsh1lがNUP98融合遺伝子による白血病発症に必須であることを示唆している。また、私はNUP98融合タンパク質に脂肪酸合成酵素FASNが結合し、その活性をNUP98融合タンパク質は負に制御することをすでに見いだしていた。そこで、当該年度はNUP98融合遺伝子を有する白血病細胞に対するFASNの関与を検討するため、Fasn cKOマウスを用いて検討した。FasnをノックアウトするとNUP98融合遺伝子を有する細胞のコロニー形成は阻害されたが、それ以外の白血病で見られる融合遺伝子によるコロニー形成は阻害されなかった。この結果は、今までに得ているFASN阻害剤を用いた実験結果ならびにFASNに対するshRNAを用いた実験結果と一致するものである。

我发现乙酰化酶ASH1L与NUP98融合蛋白结合。因此，在财政年度，使用ASH1L条件敲除（CKO）小鼠检查了具有NUP98融合基因的白血病的发育和维持是否涉及ASH1L。 NUP98-HOXA9 NUP98-HOXA9即使您从不朽的小鼠骨线性细胞中敲出ASH1L，它也不会在体外影响菌落，而是在体内将这些细胞移植到小鼠中以检查白血病。很明显，由于NUP98-HOXA9，缺乏ASH1L会延迟白血病。接下来，将缺少ASH1L的白血病细胞移植到另一只食谱小鼠中。结果，很明显缺乏ASH1L的白血病细胞无法与小鼠患白血病。这表明ASH1L对于NUP98融合基因的白血病至关重要。我已经发现脂肪酸合成的酶FASN与NUP98融合蛋白结合，而NUP98融合蛋白是阴性对照。因此，在财政年度，检查了FASN CKO小鼠以考虑FASN细胞与NUP98融合基因细胞的参与。用NUP98融合基因抑制了敲除FASN的细胞菌落，但在白血病中没有发现其他融合基因。该结果与到目前为止使用FASN抑制剂的实验结果以及使用SHRNA进行FASN的实验结果一致。