CD204陽性腫瘍随伴マクロファージによる腫瘍増殖促進の機能解析

CD204阳性副肿瘤巨噬细胞促进肿瘤生长的功能分析

• 批准号: 16K07127
• 负责人: 西躰 元
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16K07127/
• 关键词: マクロファージ; 遺伝子改変動物

自然免疫系の免疫細胞であるマクロファージは、病原体や死細胞貪食を介して体内の恒常性を保つ重要な役割を担っている。近年、マクロファージは免疫反応の促進もしくは抑制を担う2つの亜集団に大別されることがin vitroの研究より提唱されている。前者はM1マクロファージと呼ばれ、IL-1b, IL-6, TNFαなどの炎症性サイトカインの産生を介して病原体の排除に関与し、後者はM2マクロファージと呼ばれ、IL-10, TGF-βなどの産生を介して免疫反応の抑制に寄与していると考えられている。しかしながら、in vivoにおけるM1、M2マクロファージの存在および機能については明らかになっていない。In vivoにおけるM1、M2マクロファージの存在および機能を明らかにするため、我々は以前の研究においてM2マクロファージのマーカー遺伝子であるCD204陽性マクロファージを特異的に消去できるマウスを作製した。さらに慢性炎症モデルであるがんにおいて、CD204陽性マクロファージを消去することで放射線治療後の腫瘍の再増殖が抑制されることを見出した。次にCD204陽性マクロファージの機能を詳細に解析するため、急性炎症モデルである敗血性ショックにおけるCD204陽性マクロファージの機能を調べた。敗血性ショック誘導時CD204陽性マクロファージを消去することにより、炎症性サイトカインの異常な上昇および抑制性サイトカインの減少を伴う個体死が見られた。以上の結果より、CD204陽性マクロファージは腫瘍に対する炎症反応を抑制し腫瘍の増殖を助ける一方、敗血性ショックにおいては過度な炎症を抑制し、個体を守る働きを持つことが明らかになった。このことは、CD204陽性マクロファージがin vivoにおけるM2マクロファージであることを強く示唆している。

巨噬细胞，先天免疫系统的免疫细胞，通过病原体和死细胞吞噬作用在体内稳态方面起着重要作用。近年来，体外研究提出，可以将巨噬细胞广泛分为两个负责促进或抑制免疫反应的亚群。前者称为M1巨噬细胞，通过产生炎症性细胞因子（例如IL-1B，IL-6和TNFα）参与了病原体，而后者称为M2巨噬细胞，并被认为有助于通过产生IL-10，TGF-β和类似的产生来抑制免疫反应。但是，体内M1和M2巨噬细胞的存在和功能尚不清楚。为了阐明M1，M2巨噬细胞在体内的存在和功能，我们创建了可以特异性擦除CD204阳性巨噬细胞的小鼠，这是M2巨噬细胞的标记基因。此外，发现在癌症中，一种慢性炎症模型，消除CD204阳性巨噬细胞可抑制放射治疗后肿瘤的重长。接下来，为了详细分析CD204阳性巨噬细胞的功能，我们研究了CD204阳性巨噬细胞在败血性休克（一种急性炎症模型）中的功能。败血性休克诱导后消除CD204阳性巨噬细胞显示单个死亡，炎症细胞因子异常升高，抑制性细胞因子降低。以上结果表明，CD204阳性巨噬细胞抑制对肿瘤的炎症反应并有助于肿瘤生长，同时抑制败血性休克的过度炎症和保护个体。这强烈表明CD204阳性巨噬细胞是体内M2巨噬细胞。