効率的な分子設計のための構造生成システムに関する研究

高效分子设计的结构生成系统研究

基本信息

批准号：
16J05325
负责人：
宮尾知幸
金额：
$ 0.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J05325/
关键词：
逆解析分子設計化学構造生成器

项目摘要

分子構造生成器開発：データベースから抽出した環構造と水素の情報を考慮した原子単位のフラグメントの２種類を効率的に組み合わせて、化学構造を生成するアルゴリズムを考案、実装した。アルゴリズムはカノニカル経路生成法を改良しており、重複する構造が発生しない。また、縮約グラフを利用することで、取り扱う頂点数を減少させ高速化を実現した。分子構造のフレームワークに基づいて構造を組み立てるアルゴリズムを考案し、これにより、フラグメントを組み合わせる際に問題となる側鎖のみが異なる同一骨格を有する化学構造の生成が抑制される。また、反応性が高い部分構造や不安定な部分構造を有する構造の生成を抑制する仕組みを導入した。これにより、現実的な化学構造の提案が可能となった。QSARモデルの逆解析手法の開発：定量的構造活性モデル（QSAR）の逆解析(inverse QSAR)により、望ましい活性を持つ分子構造を設計する。既往の手法で利用される回帰モデルはすべて線形であり、モデルの低予測能力に加え、モデルの適用範囲(AD)を加味していないという問題があった。ADとはQSARモデルが高精度で予測値を計算できる記述子空間における領域を表す。今回の研究では、AD内において望ましい活性値を持つ領域を規定するために、データセットの事前分布にQSARモデルを組み合わせ、事後分布を導出した。提案手法は、既往の手法の課題を克服した形となった。記述子の開発：生体内タンパクとの相互作用をリガンド分子のみから表現するために、分子の立体的、空間的な位置関係を表現する記述子を開発した。それらの記述子は化学構造生成器に実装されている。これにより、活性に影響を与えると考えられる特徴を表現した上で、inverse QSAR解析を行うことが可能となった。

分子结构发生器的开发：我们已经设计和实施了一种算法，该算法有效地结合了从数据库中提取的两种类型的环结构和原子单元的片段，这些环将考虑到氢信息。该算法改善了规范的路径生成方法，并且不会发生重叠结构。此外，通过使用简化的图，处理的顶点数量已减少，从而实现了更快的速度。一种用于组装结构的算法是根据分子结构框架设计的，该算法抑制具有相同主链的化学结构的产生，这仅在结合片段时有问题的侧链中有所不同。此外，已经引入了一种机制来抑制具有高反应性和不稳定部分结构的结构的形成。这使得提出现实的化学结构成为可能。开发QSAR模型的反分析方法：定量结构活性模型（QSAR）的反向分析，以设计具有所需活性的分子结构。以前方法中使用的所有回归模型都是线性的，除了模型的低预测能力外，该模型没有考虑到应用程序范围（AD）。 AD是指QSAR模型可以高精度计算预测值的描述空间中的一个区域。在本研究中，我们将QSAR模型与数据集的先验分布相结合，以确定AD内带有所需活动值的区域，以得出后验分布。提出的方法克服了先前方法的挑战。描述符的发展：为了表达与体内分子的体内蛋白相互作用，我们开发了一种表达分子的立体和空间位置关系的描述符。描述符在化学结构发生器中实现。这使得在表达被认为会影响活动的特征后，可以执行反向QSAR分析。