上皮および内皮細胞内でのＧＡＳの病原性発現機構の研究

上皮及内皮细胞GAS致病表达机制研究

基本信息

批准号：
16F16119
负责人：
野田健司
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16F16119/
关键词：
A群レンサ球菌 VEGF 内皮細胞 GAS

项目摘要

A群レンサ球菌は、上気道炎などの原因菌として多彩な臨床症状を引き起こす。上皮細胞に感染した場合、オートファジーにより速やかに囲まれ除去されるが、血管内皮細胞ではこのオートファジーが著明に抑制されることを見出した。即ち血管内皮細胞ではオートファジーを抑制する未知なる機構があることが想定される。しかしながら、今回血管内皮細胞を血管内皮細胞増殖因子VEGF存在下に培養した場合、A群レンサ球菌の除去が速やかに起こることを見出した。この除去はオートファジーではなく、エンドソームリソソーム系の活性化によるものであり、この活性化にはそれらの活性化を担う転写因子TFEBの一過的な細胞質から核内への輸送によるものであることを見出した。しかしながらこれはTFEBの機能制御を担うｍTROC1を介したものではないことから、新規のTFEB制御経路が存在することを示唆している。一方さらにオートファジーには依存しないものの、オートファジーの実行分子LC3がそのようなエンドソームリソソームにVEGF処理依存にリクルートされることも見出した。以上の結果から、血管内皮細胞ではVEGFに依存して、これまで知られていないシグナル経路を介することにより、A群レンサ球菌を除去する仕組みがあることを見出した。同時にA群レンサ球菌は血液中のVEGFを分解する活性もあることを見出した。これらの分子機構はA群レンサ球菌感染症の格好の治療標的となり、今後の創薬への基盤を提供する重要な結果であると考える。

A组链球菌引起多种临床症状，例如上呼吸道炎症等致病细菌。当感染上皮细胞时，它们会很快被自噬所包围和去除，但是发现这种自噬在血管内皮细胞中受到了显着抑制。也就是说，假定存在抑制血管内皮细胞自噬的未知机制。但是，发现在血管内皮细胞生长因子VEGF的存在下培养血管内皮细胞时，A组链球菌迅速去除。这种去除不是由于自噬所致，而是由于内体溶酶体系统的激活，我们发现这种激活是由于转录因子TFEB的瞬时细胞质至核转运所致，这是导致其激活的原因。但是，这不是通过负责TFEB功能控制的MTROC1发生的，这表明存在一种新型的TFEB控制途径。另一方面，尽管它不依赖于自噬，但还发现自噬可执行分子LC3以VEGF治疗依赖性方式募集到这种内体溶酶体。从上述结果中，我们发现血管内皮细胞中存在一种机制，可以通过VEGF依赖于先前未知的信号途径去除A组A链球菌。同时，发现A组链球菌还具有降解血液中VEGF的活性。这些分子机制被认为是重要的结果，它将成为A组链球菌感染的重要目标，并为将来的药物发现提供了基础。