特異的ペプチドによるトレランスの確立と破綻

特定肽耐受性的建立和破坏

• 批准号: 10167221
• 负责人: 中野 直子
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10167221/
• 关键词: T細胞; トレランス; ペプチド抗原; トランスジェニックマウス

自己と非自己の識別は免疫系の中枢であり、この識別を誤ると自己の組織を攻撃する自己免疫応答が誘導される。T細胞の抗原認識はT細胞レセブター(TCR)とペプチド/MHCの相互作用によって行われる。本研究は、T細胞レセプターがペブチド/MHCの微妙な構造変化をどこまで識別し、自己と非自己を見分けることができるか、その限界を既知ペプチドを発現させたトランスジェニックモデルを用いて追求し、自己免疫疾患の分子機構を解明することを目指している。我々はmothcytochrome c(MCC)_<88-103>および、そのTCRの認識部位99位,102位をグルタミン酸(E)に変換した変異ペプチド99E,102Eをインバリアント鎖とのキメラ分子として発現するトランスジェニックマウスを確立した。これらのマウスを種々の変異ペプチドで免疫して発現ペプチドによるトレランスの誘導能力について検討を行った。その結果マウスで発現させた特異的ペブチドはTCRの認識部位である99位、102位のどちらか一方が異なる抗原ペブチドに対する免疫応答を抑制することが明らかになった。MCC_<88-103>特異的なT細胞をマウスに誘導し99E,102Eに対する反応をみると交叉性が乏しいが、逆に99E,102Eで誘導されたT細胞に対しMCC_<88-103>は低濃度でT細胞の分裂を誘導し高濃度では抑制的に働いた。このことはMCC_<88-103>を発現したマウスでは99E, 102E特異的なT細胞をネガティブセレクションする可能性は高いが99E、102Eを発現させてもMCC_<88-103>特異的なT細胞はネガティブセレクションせれる確立は低いことを意味している。このことから99E,102Eを発現しているトランスジェニックマウスの末梢でMCC_<88-103>特異的T細胞は不応答化していることが示唆され今後、この不応答化の機構を解析する予定である。

自我和非自我的区分是免疫系统的核心，错误的区分会引发攻击自身组织的自身免疫反应。 T 细胞对抗原的识别是通过 T 细胞受体 (TCR) 和肽/MHC 的相互作用发生的。本研究使用表达已知肽的转基因模型来探索T细胞受体区分肽/MHC的细微结构变化并区分自身和非自身的极限，我们的目标是阐明自身免疫性疾病的分子机制。我们开发了一种表达Mothcytochrome c(MCC)_<88-103>和突变肽99E和102E的反式转化子，其中其TCR识别位点的99和102位被转化为谷氨酸(E)，作为嵌合体建立了具有不变链的分子。这些小鼠用各种突变肽进行免疫，并研究了表达的肽诱导耐受性的能力。结果显示，小鼠中表达的特定肽抑制了对具有不同 TCR 识别位点（位置 99 或 102）的抗原肽的免疫反应。当MCC_<88-103>特异性T细胞被诱导到小鼠体内并检查对99E和102E的反应时，几乎没有交叉反应性，但相反，MCC_<88-103>在低浓度下，它诱导了T细胞分裂，高浓度时有抑制作用。这意味着99E和102E特异性T细胞在表达MCC_<88-103>的小鼠中很可能被负选择，但即使当99E和102E表达时，MCC_<88-103>特异性T细胞也会被阴性选择。不被选择意味着负选择的概率很低。这表明MCC_<88-103>特异性T细胞在表达99E、102E的转基因小鼠的外周变得无反应，我们计划在未来分析这种无反应的机制。