Self-Control of osteoclasts on bone resorption and mechanism of osteoclast differentiation by a novel drug

破骨细胞对骨吸收的自我控制及新药的破骨细胞分化机制

基本信息

批准号：
19790637
负责人：
MATSUMOTO Masahito
金额：
$ 2.34万
依托单位：
Saitama Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19790637/
关键词：
破骨細胞転写因子分化 p38MAPキナーゼ骨吸収 NFATc1 活性酵素 5-S-GAD pax6 活性酸素

项目摘要

破骨細胞は骨吸収によりカルシウムなどのミネラル成分の動員を行い、合目的かつ系統的に骨合成とのバランスを厳密に調節することにより骨代謝の恒常性を維持している。研究代表者はこれまで骨吸収に必須の破骨細胞マーカーであるカテプシンK遺伝子の発現がp38MAPキナーゼによる転写因子NFATc1を介した多段階制御とその破骨細胞分化の特異性決定機構を明らかにした。本研究では新規薬剤5-S-GADが破骨細胞分化誘導因子RANKLを介したp38MAPキナーゼ上流の活性酸素を誘導するNADPHファミリー,Nox1を標的として破骨細胞の分化を阻害するのみならず、選択的にNoxファミリーを抑制し骨吸収を調節することを見出した。さらに代表者は転写因子Pax6の過剰発現によりTRAP遺伝子の発現ならびに破骨細胞分化が抑制されること、転写制御因子Stat3結合因子PIAS3発現トランスジェニックマウスが大理石骨病を発症する原因としてPIAS3が転写因子MITFと結合して転写活性能が阻害された結果c-fos,NFATc1の発現が抑制されることが明らかとなった。以上より、破骨細胞内転写制御因子であるPax6やPIAS3は過剰な骨破壊が起こらないよう自身の細胞を監視し破骨細胞の自己管理システムに寄与し正常な骨代謝の平衡状態を調節していることが強く示唆された。

破骨细胞通过骨吸收动员钙等矿物质成分，并有目的地、系统地严格控制与骨合成的平衡，从而维持骨代谢的稳态。主要研究人员此前揭示了p38MAP激酶通过转录因子NFATc1对骨吸收必需的破骨细胞标志物组织蛋白酶K基因表达的多步调节，以及决定破骨细胞分化特异性的机制。在这项研究中，我们证明新药5-S-GAD不仅通过靶向NADPH家族成员Nox1来抑制破骨细胞分化，Nox1是通过破骨细胞分化诱导因子RANKL诱导p38MAP激酶上游的活性氧，而且还可以选择性抑制破骨细胞分化。我们发现Nox家族可以被抑制来调节骨吸收。此外，转录因子Pax6的过表达抑制TRAP基因表达和破骨细胞分化，并且PIAS3是导致表达转录因子Stat3结合因子PIAS3的转基因小鼠中骨硬化的转录因子。据揭示，c-fos和NFATc1的表达受到抑制。由于与 MITF 结合并抑制转录激活能力而受到抑制。综上所述，破骨细胞内转录调节因子Pax6和PIAS3通过监测自身细胞来防止过度的骨质破坏，有助于破骨细胞的自我管理系统，调节正常骨代谢的平衡状态。