Association between lupus nephritis and innate immunity through toll like receptor9

狼疮性肾炎与 Toll 样受体9 的先天免疫之间的关联

基本信息

项目摘要

全身性エリテマトーデス(SLE)における最も特徴的な自己免疫病態として、DNAに対する自己抗体産生が挙げられる。その結果、末梢血液中にはDNA含有免疫複合体が見出される。一方、Toll-like receptor9 (TLR9)は、細菌由来のDNA配列であるCpG oligonucleotide(CpG ODN)を特異的に認識し、免疫系を活性化する自然免疫受容体である。SLEの主症状であるループス腎炎において、TLR9のループス腎炎の病態への関与について検討した。小児期発症SLE患者の腎組織のTLR9の免疫染色を行ったところ、糸球体におけるTLR9の発現は、正常の糸球体やループス腎炎寛解期の糸球体では認められず、腎炎の増悪期にのみ認められた。さらに、TLR9とSynaptopodinの二重染色により、TLR9は糸球体上皮細胞に一致して発現していることが判明した。また、TLR9が強発現する時期は、血清学的に抗二重鎖DNA抗体価の上昇と低補体血症を認める時期であり、血中にDNA含有免疫複合体が多い時期に一致することが推測された。また、ループス腎炎の急性期や増悪期には、synaptopodin、nephrin、podocin等の糸球体上皮細胞スリット膜関連蛋白の発現が低下する事実から、TLR9が糸球体上皮細胞傷害に関与している可能性が推測された。この結果を基にマウス由来糸球体上皮細胞(MPC)をcytokine(IL-6, IL-1β, TNF-α, VEGF, IFN-β), CpG ODN、DNA含有免疫複合体等で刺激したところ、これらの全てが、無刺激では発現の見られなかったTLR9 mRNAの発現を誘導した。また、CpG ODN、DNA含有免疫複合体等の刺激によりMPCでのsynaptopodin mRNAの発現の低下を認めた。これらの結果より糸球体上皮細胞は、TLR9を介してループス腎炎における炎症病態や糸球体上皮細胞傷害に関与する可能性が推測された。本研究は、ヒトのループス腎炎とTLR9の関わりを明らかにした初めての報告である。今回の知見は、ループス腎炎の活動性の新たな指標や自然免疫系をターゲットとした新たな治療法の開発などにつながる可能性を秘めている。
系统性红斑狼疮 (SLE) 最典型的自身免疫病理是产生针对 DNA 的自身抗体。结果,在外周血中发现了含有 DNA 的免疫复合物。另一方面,Toll 样受体 9 (TLR9​​) 是一种先天免疫受体,可特异性识别细菌 DNA 序列 CpG 寡核苷酸 (CpG ODN),并激活免疫系统。我们研究了 TLR9 在狼疮性肾炎病理学中的参与情况,狼疮性肾炎是 SLE 的主要症状。对儿童期发病的SLE患者肾组织中TLR9的免疫染色显示,在正常肾小球或狼疮性肾炎缓解期间的肾小球中未观察到TLR9表达,而仅在肾炎恶化期间观察到TLR9表达。此外,TLR9 和 Synaptopodin 的双重染色显示 TLR9 在肾小球上皮细胞中一致表达。另外,TLR9强表达的时期是血清学上观察到抗双链DNA抗体滴度升高和低补体血症的时期,并且与推断血液中存在大量含有DNA的免疫复合物的时期一致。此外,狼疮性肾炎急性期和恶化期肾小球上皮细胞裂膜相关蛋白如突触蛋白、去氧肾上腺素和podocin的表达减少,推测TLR9可能参与肾小球上皮细胞损伤。基于这一结果,当用细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α、VEGF、IFN-β)、CpG ODN、含DNA的免疫复合物等刺激小鼠来源的肾小球上皮细胞(MPC)时,会出现以下结果:所有这些都会诱导 TLR9 mRNA 的表达,而在没有刺激的情况下,TLR9 mRNA 不会表达。此外,我们观察到由于 CpG ODN、含 DNA 的免疫复合物等刺激,MPC 中突触蛋白 mRNA 的表达减少。这些结果表明肾小球上皮细胞可能通过TLR9参与狼疮性肾炎的炎症病理和肾小球上皮细胞损伤。该研究是第一份阐明人类狼疮性肾炎与TLR9关系的报告。这些发现有可能导致狼疮肾炎活动的新指标的开发和针对先天免疫系统的新疗法的开发。

项目成果

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A report of two cases of Kawasaki disease treated with plasma exchange
  • DOI:
    10.1111/j.1744-9987.2008.00566.x
  • 发表时间:
    2008-04-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    1.9
  • 作者:
    Harada, Tomonori;Ito, Shuichi;Yokota, Shumpei
  • 通讯作者:
    Yokota, Shumpei
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    S Ito;T Harada;H Machida;A Inaba;A Tsutsumi;K Okuyama;T Nakamura;S Yokota
  • 通讯作者:
    S Yokota
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  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
    Ito Y;et al;伊藤秀一
  • 通讯作者:
    伊藤秀一
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  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 作者:
    伊藤秀一;稲葉 彩;堤 晶子;他.
  • 通讯作者:
    他.
Mizoribine for renal sarcoidosis : effective steroid tapering and prevention of recurrence
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ito S;Harada T;Nakamura T;Imagawa T;Nagahama K.;et al.
  • 通讯作者:
    et al.
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