レチノイン酸代謝酵素CYP26が胚発生と成体中枢神経機能において果たす役割の解析

视黄酸代谢酶CYP26在胚胎发育及成体中枢神经系统功能中的作用分析

基本信息

批准号：
19590277
负责人：
八代健太
金额：
$ 2.25万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1.心臓流出路の形態形成および鰓弓動脈のリモデリングにおけるCYP26B1の果たす役割第6鰓弓動脈のリモデリングには、胚体内での血行動態が重要であることを明らかにした(Nature, in press)。今後は、レチノイン酸シグナルと血行動態および鰓弓動脈のリモデリングに関わる既知の遺伝子群との相互関係を明らかにすることが課題となった。一方、Cyp26b1変異マウスにおけるTbx1遺伝子の発現は、鰓弓では正常に保たれていたため、Cyp26b1はTbx1の下流で機能していることが示唆された。2.雄生殖器での始原生殖細胞・Sertoli細胞およびLeydig細胞の形態形成におけるCYP26B1の果たす役割Cyp26b1変異マウスでは、PDGFRαを介したシグナルの減少に因ると思われる血管新生の低下と、Leydig細胞におけるテストステロン合成障害が見いだされ、この変異マウスでの生殖細胞の細胞死はレチノイン酸の直接作用ではなく、生殖細胞を支持するSertoli細胞とLeydig細胞の機能異常に因る二次的障害である可能性が高まったと考えられた。一方、Cre/LoxPシステムに因るCyp26a1の異所発現により、雌生殖原器においてレチノイン酸シグナルは抑制できたが、減数分裂に影響は生じていなかったため、生殖細胞の減数分裂開始にレチノイン酸が直接的な役割を果たしていることに関し、否定的な結果となった。組織学的にこの変異マウスの雄生殖細胞の胚体内での異所的減数分裂は大変に稀な数しか観察されず、また雄生殖細胞が減数分裂を開始した生後のtestisにおいてもCyp26b1は発現を持続していることも、レチノイン酸が生殖細胞に直接的に作用していないことを示唆した。3.成体での小脳・海馬領域におけるCYP26B1の果たす役割本研究を推進するために必要なCyp26b1コンディショナル変異マウスの繁殖がほぼ軌道に乗り、実験を開始する態勢が整った。4.原腸陥入におけるCYP26B1の果たす役割二次軸を形成するCyp26a1/b1/c1の3重変異マウスにおいて、原腸陥入期に異所的なレチノイン酸シグナルは主にepiblastで生じていること、原腸陥入期に胚体へのレチノイン酸は胚体外組織を通じて母体から供給されており、これを胚体外組織および胚体近位部に発現するCyp26a1が主として代謝し胚体に及ばない様に保護していること、のp26a1が欠損すると、他のCyp26が発現しCyp26alの欠損を補えることが明らかとなった。今後は亢進したepiblastでのレチノイン酸シグナルが、如何にして二次軸形成に至るのか、その分子生物学的メカニズムに迫りたい。

1。CYP26B1在心脏流出区的形态发生中的作用和g弓动脉的重塑，我们揭示了胚胎体内的血液动力学对于吉尔拱动脉的重塑（自然，印刷中）很重要。现在的挑战是阐明视黄酸信号与参与血液动力学和g弓动脉重塑的已知基因组之间的关系。另一方面，tbx1基因在CYP26B1突变小鼠中的表达正常保持在吉尔弓中，这表明CYP26B1在TBX1下游的功能。 2。CYP26B1在CYP26B1突变小鼠中雄性生殖器中原始生殖细胞，Sertoli和Leydig细胞的形态发生中的作用减少了血管生成，这被认为是由于PDGFRα信号的降低，并且是由于PDGFRα的信号下降，并且在leydig细胞中的作用降低了。视黄酸是由支持生殖细胞的Sertoli和Leydig细胞故障引起的继发性疾病。另一方面，由CRE/LOXP系统引起的CYP26A1的异位表达允许视黄酸信号在女性生殖器中受到抑制，但对减数分裂没有影响，从而导致视黄酸在生殖细胞中减血细胞中的直接作用。从组织学上讲，在这种突变小鼠中雄性生殖细胞确定的身体中的异位减数分裂的数量非常少，并且CYP26B1在产后睾丸中的表达中持续存在，其中雄性生殖细胞开始减数分裂，这表明视网膜酸不会直接作用于生殖细胞。 3。CYP26B1在成年人小脑和海马区域中的作用是促进这项研究所需的CYP26B1条件突变小鼠的繁殖几乎已经达到了正轨，并且可以开始实验。 4. Role of CYP26B1 in Gastrulation In triple mutant mice of Cyp26a1/b1/c1, which form the secondary axis, it was revealed that ectopic retinoic acid signals occur mainly in epiblast during gastrulation, and that retinoic acid to the definitive body is supplied from the maternal body through extra-definitive tissues during gastrulation, and that Cyp26a1, which is expressed in the确定性身体的确定性组织和近端部分，主要是代谢并免受确定体的保护。当P26A1不足时，可以表达其他CYP26并为确定的身体补偿。将来，我们想探索e肉中的视黄酸信号如何得到增强的分子生物学机制，从而导致次级轴的形成。