乾癬表皮細胞による補体成分C3の産生異常

银屑病表皮细胞补体成分 C3 的异常产生

基本信息

批准号：
08670944
负责人：
照井正
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08670944/
关键词：
乾癬補体 C3 IFNg TNFα

项目摘要

本研究の対象となる乾癬は遺伝と環境因子が主たる要因となって発症する、免疫遺伝的病の一つとして考えられるようになってきたが、その発症機序の詳細はいまだに明らかにされていない。この疾患はT細胞の表皮内湿潤とともに表皮が増殖し、炎症の強い部位では好中球が角層下へ集積し、典型的な病変を形成する。しかし、初期病変は湿疹反応と鑑別できず、乾癬病変がどのようにして表皮増殖と好中球集積を伴って親展して行くのか、病理組織学的な検索だけでは明らかにするのは困難であり、病因解明には今までと異なる着想が必要である。私はこれまで乾癬およびその類縁疾患に特徴的な無菌性膿疱がどのようにして形成され、どのような生物学的意義を持つのか補体の活性化を中心として明らかにしてきた。つまり、表皮角層細胞は補体の傍経路を活性化して、好中球遊走活性を有するC5aの産生を促進すること、また、補体を活性化した角層はiC3bで覆われ、CR3を介して好中球と接着し、接着好中球は活性酸素を放出し、病変形成に関与することを明らかにした。今回の研究の結果、種々のサイトカインの中でIFNγとTNFαを培養表皮細胞に加えると補体の活性化に中心的な役割を果たすC3の産生が著しく増強されることが分かった。また、IFNγとTNFαはC3の産生を相乗的に増強することが分かった。C3産生にいたるsignal transductional pathwayを解析するため、各種PKCおよびPTKのagonistとantagonistを使用して検討した結果、IFNγとTNFαによるC3産生は異なるsignal transductional pathwayを介することが分かった。補体は単に外来および体の成分の異物を排除するのに役立つばかりでなく、補体の活性化が細胞性免疫の促進することが示されている。これらの事実から補体の活性化の異常が乾癬の病態や病因に関与していることが示唆された。

本研究的主题银屑病已被认为是一种免疫遗传性疾病，其发病主要由遗传和环境因素引起，但其发病机制的细节尚未阐明。在这种疾病中，表皮随着T细胞浸润而增殖，在炎症强烈的区域，中性粒细胞在角质层下积聚，形成典型的病变。然而，早期皮损不能与湿疹反应相鉴别，并且仅通过组织病理学检查很难阐明银屑病皮损如何随着表皮增殖和中性粒细胞积累而发展，因此需要不同的想法来阐明发病机制。我一直在阐明无菌脓疱（牛皮癣和相关疾病的特征）是如何形成的以及它们的生物学意义，重点是补体激活。换句话说，表皮角质层细胞激活副补体途径并促进具有中性粒细胞迁移活性的C5a的产生。此外，补体激活的角质层被iC3b覆盖并促进CR3的粘附。释放活性氧并参与病变形成。这项研究的结果表明，在各种细胞因子中，向培养的表皮细胞中添加IFNγ和TNFα可显着增强C3的产生，而C3在补体激活中发挥着核心作用。此外，发现 IFNγ 和 TNFα 可以协同增强 C3 的产生。为了分析导致C3产生的信号转导途径，我们使用了各种PKC和PTK激动剂和拮抗剂，发现IFNγ和TNFα产生C3是由不同的信号转导途径介导的。补体不仅可以消除体内的异物和成分，而且补体的激活已被证明可以促进细胞免疫。这些事实表明补体激活异常参与银屑病的病理和发病机制。