Regulation of cell growth and inflammation by stress-responsivekinase MTK1

应激反应激酶 MTK1 对细胞生长和炎症的调节

• 批准号: 19390081
• 负责人: TAKEKAWA Mutsuhiro
• 金额: $ 12.06万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19390081/
• 关键词: p38; JNK; MTK1; ストレス顆粒; シグナル伝達; ストレス応答; MAPキナーゼ

ストレス応答MAPK経路(MAPKKK-MAPKK-MAPK)は、環境ストレスによって活性化され、細胞のストレス応答の制御に重要な役割を果たしている。また、この経路の制御異常が癌や慢性炎症性疾患に深く関与する。本研究では、ストレス応答経路の主要なヒトMAPKKKであるMTK1の活性制御機構の解明を行った。その結果、1)ストレス刺激後にGADD45分子の発現が誘導されてMTK1と結合すると、まずMTK1制御ドメインと酵素ドメイン間の抑制的な分子内相互作用が解除されてMTK1が多量体化し、さらに隣接したMTK1分子同士が相互にリン酸化し合って、強い活性化が起こることを見出した。また、2)MTK1の新たな活性化促進分子としてRACK1を同定した。さらに、低酸素によってストレス顆粒が形成されると、RACK1が顆粒内に取り込まれてMTK1-p38/JNK経路が失活し、DNA損傷による細胞死が阻害されることを見出した。即ち、ストレス顆粒形成によるMTK1の活性化阻害が、腫瘍内部低酸素環境において癌細胞が抗癌剤抵抗性を獲得する一因となっていることを示した。

应激反应MAPK通路（MAPKKK-MAPKK-MAPK）由环境应激激活，在调节细胞应激反应中发挥重要作用。此外，该通路的异常调节与癌症和慢性炎症性疾病密切相关。在本研究中，我们阐明了应激反应通​​路中人类主要MAPKKK MTK1的活性调节机制。结果，1）当应激刺激后诱导GADD45分子的表达并与MTK1结合时，MTK1调节结构域和酶结构域之间的抑制性分子内相互作用首先被释放，MTK1发生多聚化，然后相邻的MTK1发生多聚化。 MTK1分子相互磷酸化，产生强烈的激活作用。此外，2）RACK1被鉴定为新的MTK1激活促进分子。此外，他们发现，当因缺氧而形成应激颗粒时，RACK1会掺入颗粒中，使MTK1-p38/JNK通路失活，并抑制因DNA损伤而导致的细胞死亡。换句话说，我们发现，由于应激颗粒的形成而抑制 MTK1 的激活是癌细胞在肿瘤内缺氧环境中获得抗癌药物耐药性的一个因素。

项目成果

細胞質内ストレス顆粒によるストレス応答MAPK経路と抗癌剤誘導アポトーシスの制御

细胞质应激颗粒调控应激反应MAPK通路及抗癌药物诱导的细胞凋亡

• 发表时间: 2008
• 作者: 武川;睦寛
• 通讯作者: 睦寛

Formation of stress granules inhibits apoptosis by suppressing

应激颗粒的形成通过抑制细胞凋亡来抑制细胞凋亡

• 发表时间: 2008
• 期刊: stress-responsive p38/JNK MAPK pathways Nature Cell Biology 10
• 作者: Arimoto K;Fukuda H;Ohmi S;Saito H;and Takekawa M
• 通讯作者: and Takekawa M

ストレス応答MAP3K活性の可視化解析

应激反应MAP3K活性的可视化分析

• 发表时间: 2008
• 作者: 冨田;太一郎
• 通讯作者: 太一郎

MAPKによるストレス応答MAPKK、MKK4のフィードバック・リン酸化とその機能解析MAPK によるストレス応答MAPKK、MKK4のフィードバック・リン酸化とその機能解析

MAPK 的应激反应 MAPKK、MKK4 的反馈磷酸化及其功能分析 MAPK 的应激反应 MAPKK、MKK4 的反馈磷酸化及其功能分析

• 发表时间: 2008
• 作者: 中村貴紀;武川睦寛;斎藤春雄
• 通讯作者: 斎藤春雄

蛋白質SUMO化によるMAPK経路の活性制御

通过蛋白质 SUMO 化调节 MAPK 通路活性

• 发表时间: 2008
• 作者: 久保田;裕二
• 通讯作者: 裕二