Development of a novel Alzheimer's disease drug utilizing neuroprotective action of activated microglia

利用激活小胶质细胞的神经保护作用开发新型阿尔茨海默病药物

• 批准号: 19390031
• 负责人: KAWAHARA Kohichi
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19390031/
• 关键词: アルツハイマー病; ミクログリア; インターロイキン-4; レチノイド; サブタイプ; 抗炎症性サイトカイン; レチノイド化合物; モルヒネアナローグ; 特異的抗体; 脳神経疾患; 酸化ストレス; 脳虚血; 神経細胞

我々は、アルツハイマー病(AD)の新しい治療方策として生体に備わった抗炎症能力を誘導・賦活化すること、特に抗炎症性の神経保護型ミクログリア(2型MG)を積極的に活用する戦略と、これを実現する薬物シーズの開発を行った。(1) in vitroにおける2型MGによる・アミロイド(A・)クリアランスの分子機構を解明した(J. Immunol., 2008)。(2) (1)のA・クリアランス能がin vivoでも作動するかを、本病態モデルの一つAPP23マウスを用い、脳内にサイトカインを微量注入して調べた結果、A・蓄積が有意に認められる4.5月齢では、蓄積A・の減少とこれに伴う記憶学習能の有意な改善を認めることができた。(3) IL-4分泌促進能をもつある種の薬物候補化合物(経口投与)を用いても、APP23における脳内Aβ_42量が減少するとの予備知見も得た。

我们的目标是诱导和激活身体的抗炎能力，作为阿尔茨海默病（AD）的新治疗策略，特别是积极利用抗炎神经保护性小胶质细胞（2型MG）来实现这一目标。这个目标。 (1)我们阐明了体外2型MG清除淀粉样蛋白(A)的分子机制(J.Immunol.,2008)。 (2) 我们通过将细胞因子显微注射到 4.5 个月大的大脑中，研究了 (1) 中描述的 A 清除能力是否也在体内起作用，APP23 小鼠是该疾病的疾病模型之一。观察到累积 A 的减少以及与此相关的记忆和学习能力的显着改善。 (3)我们还初步发现，即使使用某些具有促进IL-4分泌能力的候选药物化合物（口服给药），APP23中大脑中Aβ_42的量也会减少。

项目成果

脂肪細胞における酸化ストレス誘発性PAI-1分泌の分子機序

氧化应激诱导脂肪细胞分泌PAI-1的分子机制

• 发表时间: 2008
• 作者: 井上祥子;徳永真理子;國安明彦;中山仁
• 通讯作者: 中山仁

Subdomain IIIA of dog albumin contains a binding site similar to site II of human albumin

狗白蛋白的子结构域 IIIA 包含与人白蛋白的位点 II 相似的结合位点

• 发表时间: 2008
• 期刊: Drug Metabolism and Disposition 36(1)
• 作者: Ken-ichi Kaneko

Marked induction of inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-α in rat CD40+ microglia by comparison to CD40- microglia

• DOI: 10.1016/j.jneuroim.2009.01.007
• 发表时间: 2009-03-31
• 期刊: JOURNAL OF NEUROIMMUNOLOGY
• 影响因子: 3.3
• 作者: Kawahara, Kohichi;Yoshida, Akira;Nakayama, Hitoshi
• 通讯作者: Nakayama, Hitoshi

Microglia targeting peptide ligands with cell-penetrating properties

小胶质细胞靶向具有细胞穿透特性的肽配体

• 发表时间: 2008
• 作者: Akhiko Kuniyasu;et.al.
• 通讯作者: et.al.

IL-4-induced selective clearance of oligomeric ・-amyloid peptide_<1-42> by rat type-2 microglia

IL-4诱导大鼠2型​​小胶质细胞选择性清除寡聚·淀粉样肽_<1-42>

• 发表时间: 2008
• 期刊: J. Immunol 181
• 作者: Shimizu;E.;Kawahara;K.;Kajizono;M.;Sawada;M.;Nakayama;H.
• 通讯作者: H.