うつ病関連分子p75の一塩基多型に起因した機能変化の細胞、分子生物学的解析。

对抑郁症相关分子 p75 中单核苷酸多态性引起的功能变化进行细胞和分子生物学分析。

• 批准号: 18700374
• 负责人: 沼川 忠広
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18700374/
• 关键词: 脳・神経; 脳神経疫患; 細胞・組織; 脳神経疾患; 脳・神経; 脳神経疫患; 細胞・組織; 脳神経疾患

うっ病の発症には,血中グルココルチコイド濃度を持続的に上昇させるHPA系(視床下部-下垂体-副腎皮質)機能亢進が関与している可能性がある。また,BDNF(脳由来神経栄養因子)の発現変動が,病態や抗うっ薬の治療的な役割と関連しているとされる。本研究では,HPA系機能亢進のモデルとしてラット海馬および大脳皮質培養ニューロンにdexamathasone(DEX,合成グルココルチコイド)を長期投与した後,BDNFに対する細胞レベルでの生物学的応答を解析した。さらに,うつ病や自殺行動と有意に関連することが示唆されているBDNFの低親和性受容体p75のSer205Leu多型が,神経細胞にどのような影響を及ぼすか検討した。1,幼若海馬ニューロンでは,BDNFがシナプス関連蛋白質の発現増加とシナプス機能の増強効果を発揮する。しかし,DEX暴露後,このBDNF効果が十分に発揮されなかった。このシナプス関連蛋白質増加にはMAPKシグナル経路が重要であり,DEXはMAPKシグナル伝達経路活性化を抑制することを明らかにした(MOL.Endocrinology 2008)。2,成熟した大脳皮質ニューロンにおいて,DEX長期投与後ではBDNFの高親和性TrkB受容体の発現変化はないが,細胞死に関与する低親和性p75受容体が上昇した。そこで,p75のSer型およびLeu型p75(205番目のアミノ酸がそれぞれSerおよびLeu)を培養ニューロンに過剰発現させ,過剰のBDNFが誘導する神経細胞死を定量した。Ser型およびLeu型ともに過剰発現において,顕著な細胞死誘導が観察されたが,Ser型の方がより毒性が強いことを見出した。現在,この表現系の違いを規定するメカニズム解析を,グルココルチコイド受容体やTrkB受容体との細胞内シグナルにおける相互作用に注目して,詳細に解析している。

超功能HPA（下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质）系统不断增加血糖皮质激素水平可能与抑郁症的发展有关。此外，据信BDNF（脑源性神经营养因子）表达的变化与病理学和抗衰减器的治疗作用有关。在这项研究中，我们在长期施用了右充血（DEX）（合成糖皮质激素）对大鼠海马和脑皮质神经元作为HPA多动的模型后，分析了细胞水平对BDNF的生物学反应。此外，我们研究了BDNF低亲和力受体p75中的Ser205LEU多态性如何与抑郁和自杀行为显着相关，会影响神经元。 1。在少年海马神经元中，BDNF发挥了与突触相关蛋白的表达增加，并增强了突触功能。但是，这种BDNF效应在DEX暴露后未完全证明。 MAPK信号通路对于这种与突触相关的蛋白质的增加很重要，并且DEX表明它抑制了MAPK信号通路的激活（Mol。Enderminology2008）。 2。在成熟的皮质神经元中，长期服用DEX后，BDNF的高亲和力TRKB受体的表达没有改变，但是与细胞死亡有关的低亲和力P75受体的表达升高。因此，在培养的神经元中过表达了p75的Ser-Type和Leu-Type P75（分别为205氨基酸Ser和Leu），并且过量BDNF诱导的神经元死亡进行了量化。尽管在SER和LEU类型的过表达中观察到了明显的细胞死亡诱导，但发现Ser类型更具毒性。当前，详细分析了定义表型差异的机制分析，重点是与糖皮质激素受体和TRKB受体的细胞内信号相互作用。