神経特異的膜貫通蛋白質Slitrkファミリーの神経発生・神経腫瘍発生における役割

神经元特异性跨膜蛋白 Slitrk 家族在神经发生和神经肿瘤发展中的作用

• 批准号: 18700330
• 负责人: 片山 圭一
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18700330/
• 关键词: 神経; 発生; 膜蛋白質; 神経精神疾患; 行動解析; 内耳; 聴覚; 前庭; 蝸牛; 記憶学習

ヒトのトゥレット症候群および抜毛症の原因遺伝子として知られているSlitrk1のノックアウトマウスについて行動解析実験を行った。その結果、Slitrk1ノックアウトマウスはオープンフィールド試験や高架式十字迷路試験において不安様行動を示した。また、強制水泳試験および尾懸垂試験では無動時間が野生型マウスと比べて延長しており、鬱様症状を呈することも判明した。神経伝達物質をHPLC法で測定した結果、Slitrk1ノックアウトマウスではノルエピネフリンとその代謝産物であるMHPGが増加傾向にあることが分かった。さらに、トゥレット症候群の治療薬として用いられているクロニジン(α2-アドレナリン受容体作動薬)の投与により、Slitrk1ノックアウトマウスの不安様行動が改善されることも示した。本研究の成果は第30回日本神経科学大会(Neuro2007)および第30回日本分子生物学会年会(BMB2007)において発表した。Slitrk6ノックアウトマウスの内耳の変化について詳細な解析を行い、Slitrk6ノックアウトマウスではらせん神経節および前庭神経節の神経細胞が発生期にアポトーシスによって減少することを明らかにした。また、このアポトーシスはニューロトロフィンシグナルの異常によって引き起こされていることも明らかにした。さらに、ノックアウトマウスの前庭・聴覚機能に関する検索を行った。前庭動眼反射および視動性眼球運動では前庭機能の異常は認められなかったが、聴性脳幹反応では聴覚機能の低下が認められた。本研究の結果は現在投稿準備中である。

我们对 Slitrk1 基因敲除小鼠进行了行为分析实验，该基因被认为是人类妥瑞氏综合症和拔毛癖的致病基因。结果，Slitrk1敲除小鼠在旷场测试和高架十字迷宫测试中表现出焦虑样行为。还发现，在强迫游泳试验和悬尾试验中，不动时间比野生型小鼠更长，小鼠表现出抑郁样症状。使用HPLC测定神经递质的结果发现，在Slitrk1敲除小鼠中，去甲肾上腺素及其代谢物MHPG有增加的趋势。此外，他们还表明，使用可乐定（一种α2-肾上腺素受体激动剂）（用于治疗抽动秽语综合征）可以改善 Slitrk1 基因敲除小鼠的焦虑样行为。这项研究的结果发表在第30届日本神经科学大会（Neuro2007）和第30届日本分子生物学会年会（BMB2007）上。我们对Slitrk6敲除小鼠内耳的变化进行了详细分析，发现Slitrk6敲除小鼠的螺旋神经节和前庭神经节中的神经元在发育过程中由于细胞凋亡而减少。他们还揭示这种细胞凋亡是由神经营养蛋白信号传导异常引起的。此外，我们对基因敲除小鼠的前庭和听觉功能进行了研究。前庭眼反射和视动眼球运动未观察到前庭功能异常，但听觉脑干反应中观察到听觉功能下降。目前正在准备提交这项研究的结果。