食品・医薬品における副作用の予防:ヒトABCトランスポーター遺伝子多型の機能解析

食品和药物副作用的预防：人类ABC转运蛋白基因多态性的功能分析

基本信息

批准号：
07J05900
负责人：
田村藍
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒトの小腸に発現しているABCG2は生体異物の体内侵入を阻止する防御システムの1つである。植物性クロロフィルの代謝物フェオフォルバイドaが小腸から吸収されて血液循環系に侵入すると光線過敏症の症状を引き起こすが、正常人ではABCG2がその侵入に対する防御機能を果たしている。フェオフォルバイドaとABCG2を阻害する化合物とを同時に摂取した場合、光線過敏症のリスクが高まると考えられる。本研究では、ABCG2と光線過敏症の因果関係の解明と光線過敏症のリスクを予測するシステムの確立を目的としている。初年度は、ABCG2の輸送阻害スクリーニング系及び光毒性アッセイ系の確立を行い、2年目は、この評価系を用いて様々な化合物・薬物を試験し、ABCG2の阻害に関与する化合物・薬物に共通する化学構造因子を見出した。3年目となる当該年度は、ABCG2と光線過敏症の因果関係について、臨床レベルでの解明を目的として研究を行った。ABCG2と光線過敏症の因果関係を臨床的に解明する手始めとして、遺伝性ポルフィリン症患者とその家族のABCG2 cDNAのシークエンス解析に焦点を絞った。前年度に、ABCG2 cDNAのシークエンス解析のためのプライマーのデザイン、シークエンス条件の検討を行い、ABCG2 cDNAの増幅、シークエンス解析に最適なプライマーを設計した。本年度は、これらのプライマーを用いて、遺伝性ポルフィリン症患者とその家族のABCG2 cDNAのシークエンス解析を行った。解析の結果、臨床サンプルの中で、ABCG2タンパク質の発現量が野生型の約半分に低下する一塩基多型(SNP ; single nucleotide polymorphism)を発見した。このポルフィリン症患者では、ポルフィリンの排出を担うABCG2タンパク質の存在量が野生型に比べ有意に減少しているために、重篤なポルフィリン症を引き起こしたと推測される。今後、この患者のゲノムを用いて更なる確証を得る必要があるが、遺伝性ポルフィリン症の発症や症状の重篤度の個人差の一因としてABCG2の遺伝子多型が関与している可能性を裏付ける結果となった。

ABCG2在人体小肠中表达，是防止外来物质进入体内的防御系统之一。当脱镁叶绿酸a（植物叶绿素的代谢产物）从小肠吸收并进入血液循环系统时，会引起正常人的光敏症状；ABCG2对这种入侵起到保护作用。当脱镁叶绿酸 a 和抑制 ABCG2 的化合物一起服用时，光过敏的风险似乎会增加。本研究旨在阐明ABCG2与光敏性之间的因果关系，并建立预测光敏性风险的系统。第一年，我们建立了ABCG2的转运抑制筛选系统和光毒性测定系统，第二年，我们利用这个评价系统对各种化合物和药物进行测试，找出哪些化合物和药物参与了ABCG2的抑制。我们发现了一个共同的化学结构因子。今年，即第三年，我们进行了研究，目的是在临床水平上阐明ABCG2与光敏性之间的因果关系。作为临床阐明 ABCG2 与光敏性之间因果关系的起点，我们重点对遗传性卟啉症患者及其家人的 ABCG2 cDNA 进行序列分析。去年，我们设计了ABCG2 cDNA序列分析的引物并考察了测序条件，设计了用于ABCG2 cDNA扩增和序列分析的最佳引物。今年，我们使用这些引物对遗传性卟啉症患者及其家属的 ABCG2 cDNA 进行了序列分析。分析的结果是，他们在临床样本中发现了一个单核苷酸多态性（SNP），使ABCG2蛋白的表达水平降低至野生型的一半左右。在这名卟啉症患者中，负责分泌卟啉的ABCG2蛋白的丰度与野生型相比显着降低，这被认为是严重卟啉症的原因。尽管未来需要利用该患者的基因组进行进一步确认，但ABCG2的基因多态性可能与遗传性卟啉症的发病和症状严重程度的个体差异有关，结果支持了这一点。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Drug-induced phototoxicity evoked by inhibition of human ABC transporter ABCG2: development of in vitro high-speed screening systems

DOI：
10.1517/17425255.4.3.255
发表时间：
2008-03
期刊：
Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology
影响因子：
4.3
作者：
Ai Tamura;R. An;Yuichiro Hagiya;K. Hoshijima;Takashi Yoshida;K. Mikuriya;T. Ishikawa
通讯作者：
Ai Tamura;R. An;Yuichiro Hagiya;K. Hoshijima;Takashi Yoshida;K. Mikuriya;T. Ishikawa

Human ABC transporters ABCG2 (BCRP) and ABCG4

DOI：
10.1080/00498250801986944
发表时间：
2008-01-01
期刊：
XENOBIOTICA
影响因子：
1.8
作者：
Koshiba, S.;An, R.;Ishikawa, T.
通讯作者：
Ishikawa, T.

The impacts of posttranslational modifications and non-synonymous SNPs on the protein stability of human ABC transporter ABCG2 protein in culture cells

翻译后修饰和非同义 SNP 对培养细胞中人 ABC 转运蛋白 ABCG2 蛋白稳定性的影响

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroshi Nakagawa;Kanako Wakabayashi-Nakao;Ai Tamura;Yu Toyoda;Shoko Koshiba;Tomoka Furukawa;Toshihisa Ishikawa
通讯作者：
Toshihisa Ishikawa

Cellular Phototoxicity Evoked Through the Inhibition of Human ABC Transporter ABCG2 by Cyclin-dependent Kinase Inhibitors In vitro