転写因子E2Fによる新た転写制御機構の解明

转录因子E2F阐明新的转录控制机制

基本信息

批准号：
07J03786
负责人：
小森英之
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J03786/
关键词：
E2F pRb 細胞周期

项目摘要

転写因子E2Fは細胞周期進行に必要な遺伝子発現を誘導し、細胞増殖を制御している。しかし、E2Fは正常な増殖時にはp14^<ARF>遺伝子を発現誘導せず、癌化に伴う異常な細胞増殖時にp14^<ARF>遺伝子を発現誘導する。また、この制御には、p14^<ARF>プロモーター上に存在する特殊なE2F結合配列(EREA)が必要である。このEREAは細胞周期依存的にE2Fが結合する配列とは異なる。これらの結果から細胞は正常な細胞増殖時のE2F活性とpRbの機能不全による異常な細胞増殖時のE2F活性との違いをEREAの活性化によって区別できる。本年度の研究において、申請者はE2Fが正常な増殖時には癌抑制遺伝子p27^<kip1>を発現誘導せず、癌化に伴う異常な細胞増殖時にp27^<kip1>遺伝子を発現誘導する事を明らかにした。申請者は、E2Fによるp27^<kip1>遺伝子の発現制御機構はp14^<ARF>遺伝子と同様の制御であると仮説を立て、その分子機構の解析を行った。その結果、p27^<kip1>プロモーター上に存在するE2F結合配列(EREK)を同定し、E2F1が直接その配列に結合する事を明らかにした。さらにEREK配列とEREA配列を比較した。EREK配列はEREAと類似しておらず、むしろ、典型的なE2F結合配列に類似した配列だった。これらの結果から、E2Fに対するp27^<kip1>プロモーターの反応性は、p14^<ARF>プロモーターと同様だが、その分子機構は異なることが解った。二つの癌抑制遺伝子がpRbの機能不全による異常な細胞増殖時のE2F活性を感知することから、E2F活性の変化を感知するメカニズムは重要な癌抑制機構である事が推測できる。これらのメカニズムの詳細を明らかにする事は、将来、癌細胞を特異的に感知し、治療に結びつける方法の基礎になると期待できる。

转录因子E2F诱导细胞周期进程所需的基因表达并调节细胞增殖。但是，E2F在正常生长过程中不会诱导p14^<arf>基因的表达，并在异常细胞增殖和伴有癌症的异常细胞增殖过程中诱导p14^<arf>基因的表达。该控制还需要p14^<ARF>启动子上存在的特殊E2F结合序列（EREA）。该EREA与E2F以细胞周期依赖性方式结合的序列有所不同。这些结果使细胞能够在正常细胞增殖期间与E2F活性在异常细胞增殖过程中通过激活EREA的激活而区分异常的E2F活性。在今年的研究中，申请人表明，在正常生长期间，E2F不会诱导肿瘤抑制基因P27^<kip1>，并且在癌症发育后诱导P27^<kip1>基因的表达。申请人假设p27^<kip1>基因的E2F表达控制机制与p14^<arf>基因的E2F表达控制机制相似，并分析了分子机制。结果，鉴定了P27^<kip1>启动子上存在的E2F结合序列（EREK），揭示了E2F1直接与该序列结合。此外，比较了EREK序列和EREA序列。 EREK序列与EREA不同，而是类似于典型的E2F结合序列的序列。这些结果表明，p27^<kip1>启动子对E2F的反应性与p14^<ARF>启动子的反应性相似，但其分子机制是不同的。由于两个肿瘤抑制基因在PRB功能障碍引起的异常细胞增殖过程中感觉到E2F活性，因此可以推断，传感E2F活性变化的机制是重要的癌症抑制机制。可以预期，定义这些机制的细节将构成专门传感癌细胞并将其与将来治疗联系起来的方法的基础。