βアミロイドの病的コンホメーションを標的としたアルツハイマー病治療薬の設計

针对β-淀粉样蛋白病理构象设计阿尔茨海默病治疗药物

• 批准号: 07J00403
• 负责人: 村上 一馬
• 金额: $ 5.31万
• 依托单位: Kyoto University (2009)Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology (2007-2008)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J00403/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドβ; 空間記憶学習; 酸化ストレス; SOD; 老化; ビタミンC; シリマリン; モリス水迷路; 抗体; 皮膚; Cu; Zn-SOD; RNAアプタマー; 国際研究者交流; アメリカ

アルツハイマー病(AD)の原因物質である42残基のアミロイドβペプチド(Aβ42)は,凝集することによって神経細胞毒性を示す.本疾患の発症において重要と考えられるAβ42の「病的コンホマー」の形成は,Aβ42の22及び23番目におけるターンを介し,Aβ42自身がラジカル化することが引き金になるとされる.最近,22番目付近のターンに対する立体構造特異的抗体を用いた実験より,細胞内に病的コンホマーの存在を示唆するデータを得た.そこで本研究は,酸化ストレスに対する修復酵素の一つである細胞質スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)の欠損マウスとADモデルマウスを交配させることによって,AD病態における病的コンホマーの役割をin vivoで明らかにするとともに,副作用の少ない抗酸化剤を探索することを目的として実験を行った.まず,二重変異マウスの脳内において,Aβの蓄積が酸化ストレスの増大とともに顕著に増大し,毒性本体とされるAβオリゴマー(準安定な凝集中間体)が早期に形成された.また空間記憶学習および習性に基づく行動の異常を示す時期も大幅に早くなった.興味深いことに,AD患者の剖検脳における細胞質SOD量は,対照群に比べて特異的に低下していた.一方,数種類の抗酸化剤を治療的にそれぞれ長期間投与したところ,ビタミンC及びマリアアザミ摘出物・シリマリンがADモデルマウスのAβ蓄積ならびに異常行動を緩和することが明らかになった。以上より,細胞質における抗酸化機能の低下が本疾患の発症に重要であることをin vivoで初めて実証するとともに,摂取が容易なビタミンC及びシリマリンによってAD症状を改善させることに成功した.

42 残基淀粉样蛋白 β 肽 (Aβ42) 是阿尔茨海默病 (AD) 的致病因子，通过形成 Aβ42“病理性构象异构体”表现出神经元细胞毒性，这被认为在这种疾病的发生中发挥着重要作用。据说这种疾病是由 Aβ42 本身通过 Aβ42 第 22 和 23 转的自由基化引发的。最近，2通过使用针对第二转的构象特异性抗体进行的实验，我们获得了表明细胞内存在病理性构象异构体的数据，因此，本研究重点关注细胞质超构象异构体，它是对抗氧化应激的修复酶之一。我们将氧化物歧化酶 (SOD) 缺陷小鼠与 AD 模型小鼠进行实验，研究了病理构象异构体在 AD 病理学中的作用。我们进行实验的目的是寻找副作用较少的抗氧化剂，并在体内阐明这一点。首先，在双突变小鼠的大脑中，Aβ 积累随着氧化应激的增加而显着增加，Aβ 寡聚物是亚稳态聚集中间体。被认为是毒性的主要原因，是很早就形成的。此外，还观察到空间记忆学习和基于习惯的行为的异常。有趣的是，与对照组相比，AD患者尸检脑中细胞质SOD的量明显减少，结果显示，维生素C、水飞蓟提取物和水飞蓟素可减轻Aβ积累和异常行为。在 AD 模型小鼠中。基于上述，我们首次在体内证明了细胞质抗氧化功能的下降对于这种疾病的发病很重要，并且我们还通过容易摄取的维生素C和水飞蓟素成功改善了AD症状。

项目成果

アミロイドβのターン構造を認識する抗体

识别β淀粉样蛋白转角结构的抗体

• 发表时间: 2009

Skin atrophy in cytoplasmic SOD-deficient mice and its complete recovery using a vitamin C derivative

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.03.053
• 发表时间: 2009-05-01
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Murakami, Kazuma;Inagaki, Jun;Shimizu, Takahiko
• 通讯作者: Shimizu, Takahiko

The turn formation at positions 22 and 23 in the 42-mer amyloid (3 peptide : The emerging role in the pathogenesis of Alzheimer's disease

42 聚体淀粉样蛋白（3 肽）第 22 和 23 位的转角形成：在阿尔茨海默病发病机制中的新作用

• 发表时间: 2010
• 期刊: Geriatr.Gerontol.Int. 10(suppl.1)(In press)
• 作者: Kurita R;et al.;井上(横尾)朋子;井上(横尾)朋子;栗田 良;Kazuma Murakami
• 通讯作者: Kazuma Murakami

細胞質SOD欠損マウスにおける皮膚の菲薄化

细胞质 SOD 缺陷小鼠的皮肤变薄

• 发表时间: 2009
• 作者: Kurita R;et al.;井上(横尾)朋子;井上(横尾)朋子;栗田 良;Kazuma Murakami;Li Huiyuan;Kazuma Murakami;Kazuma Murakami;Kazuma Murakami;清水孝彦
• 通讯作者: 清水孝彦

アミロイドβのAsp23における異性化あるいはラセミ化が凝集能および神経細胞毒性に及ぼす影響

Asp23 β淀粉样蛋白异构化或外消旋对聚集能力和神经元细胞毒性的影响

• 发表时间: 2009
• 作者: 村上一馬;宇野真弓;増田裕一;清水孝彦;白澤卓二;入江一浩
• 通讯作者: 入江一浩