NSAIDsの胃粘膜障害機構の解明と、胃に安全なNSAIDsの開発法の確立

阐明NSAIDs引起胃粘膜损伤的机制并建立胃安全性NSAIDs的开发方法

基本信息

批准号：
07J00327
负责人：
田中健一郎
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J00327/
关键词：
NSAIDs 胃潰瘍 COX 胃粘膜アポトーシス

项目摘要

臨床現場で大きな問題となっているNSAIDsの胃潰瘍副作用(NSAIDs潰瘍)に関しては、PGE_2が胃粘膜保護作用(粘液産生促進、血流増加作用など)を持つことから、COX阻害によるPG低下作用のみにより説明できると考えられていた。しかし我々は、NSAIDsが胃潰瘍を導くためにはCOXを阻害し胃粘膜でPGを低下させるだけでは不十分で、NSAIDsがアポトーシスを誘導し直接胃粘膜細胞を傷害する必要があることを世界で初めて証明した(Tomisato et al.Biochem Pharmacol 2004;Tanaka et al.J Biol Chem 2005)。またこのアポトーシス誘導作用は、NSAIDsの抗炎症作用(COX阻害作用)とは無関係であることを示した。そこで我々は、アポトーシス誘導作用のないNSAIDsは、胃潰瘍副作用の少ないより安全なNSAIDsになると考え、最近そのような性質を持つNSAIDsの合成に成功した。このNSAIDsは充分な抗炎症作用を示すにも関わらず、胃潰瘍副作用をほとんど示さなかった。また最近、NSAIDsは小腸や大腸においても潰瘍を誘発することが明らかとなり、臨床現場で大きな問題となっている。そこで、我々が合成したNSAIDsが小腸、及び大腸で潰瘍を誘発するかを検討した。その結果、このNSAIDsは小腸、及び大腸においても潰瘍副作用をほとんど示さなかった(Suemasu et al.unpublished data)。従って、我々が合成したNSAIDsは、臨床現場において潰瘍副作用の少ないより安全なNSAIDsになることが期待される。

关于已成为临床环境中主要问题的胃溃疡（NSAIDS溃疡）的副作用，PGE_2具有胃粘膜的保护作用（例如促进粘液产生和增加的血液流动），并且人们认为可以独特地解释Cox抑制作用的PG-Lower效应。但是，我们在世界上首次证明，抑制胃粘膜中的Cox和减少PG的PG不足以使NSAID导致胃溃疡，并且NSAID需要诱导凋亡并直接损害胃粘膜细胞（Tomisato等人。还已经表明，这种凋亡诱导作用与NSAID的抗炎作用（COX抑制作用）无关。因此，我们认为，没有凋亡效应的NSAID会导致胃溃疡的副作用更少，并且最近成功地将NSAID与此类特性合成了NSAID。尽管具有足够的抗炎特性，但这些NSAID几乎没有胃溃疡的副作用。最近，有人揭示了NSAID在小肠和大肠中还会诱导溃疡，从而在临床环境中造成了一个主要问题。因此，我们研究了我们合成的NSAID是否在小肠和大肠中诱导溃疡。结果，这些NSAID在小肠和大肠中几乎没有副作用（Suemasu等人未发表的数据）。因此，预计我们的合成NSAID将是更安全的NSAID，在临床环境中副作用较少。