効果的なp53阻害剤の開発

开发有效的 p53 抑制剂

基本信息

批准号：
18790876
负责人：
森田明典
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

研究代表者はチロシンホスファターゼ阻害剤として広く用いられているオルトバナジン酸ナトリウム(Na_3VO_4、Vanadate、以後バナデート)が、DNA損傷誘導アポトーシスを抑制し、その抑制作用の標的分子がp53であることを明らかにしている。この研究は、「アポトーシス制御による新しいタイプの放射線防護剤開発」を目指して進められたものであり、標的分子と判明したp53に対する抑制機構として、その構造を不活性型構造に変化させること、また、不活性化されたp53にはDNA結合能がなく、照射後のp53標的遺伝子の転写活性化が阻害されることをこれ迄に見出しており、バナデートをリード化合物とするp53阻害性の放射線防護剤開発への道を開いた。本研究においては、効果的なp53阻害剤開発の基盤となる「より効果的で副作用の少ないp53制御法」の確立を目指し、他のp53阻害剤との比較による共通の抑制分子機構や個別の阻害機構の仕組みの解明を進めた。その結果、ピフィスリン-αを始めとする他のp53阻害剤ではp53転写は阻害したが細胞死を抑制することは出来ず、バナデートのみが強い抗アポトーシス効果を示した。細胞内局在性を改変したp53等を用い、更にこのバナデート効果の研究を進めた結果、この効果は近年注目されているp53の転写非依存的なミトコンドリア経由のアポトーシス誘導作用を抑制することに基づくものであり、この抑制作用の分子機構としてp53のBcl-2結合能が低下することを見出した(投稿準備中)。これらの成果は、効果的なアポトーシス制御を達成する為にはp53の転写活性を抑制するだけでなく、p53の転写非依存性の経路も抑える必要があることを意味し、より効果的なp53阻害剤を開発する上で非常に重要な知見が得られた。

研究人员透露，正丙酸钠（Na_3vo_4，钒酸盐，以下称为钒酸盐）被广泛用作酪氨酸磷酸酶抑制剂，抑制了DNA损伤诱导的凋亡，并且该靶向分子的抑制作用为p53。 This research was carried out with the aim of "developing a new type of radioprotective agent through control of apoptosis," and has previously found that the mechanism of inhibition against p53, which has been identified as a target molecule, is to change its structure to an inactive structure, and that inactivated p53 does not have DNA binding ability, inhibiting transcriptional activation of p53 target genes after irradiation, paving the way for the development p53抑制性辐射保护剂，透氧化盐作为铅化合物。在这项研究中，我们旨在建立一种“更有效，更少的副作用p53控制方法”，这将是开发有效p53抑制剂的基础，并且我们一直在努力通过将它们与其他p53抑制剂进行比较，以阐明常见抑制性分子机制和个体抑制机制的机制。结果，其他p53抑制剂（包括pifislin-α）抑制了p53转录，但无法抑制细胞死亡，只有钒酸盐显示出强烈的抗凋亡作用。 Using p53 and other materials that have altered its subcellular localization, we further investigated the vanadate effect, and found that this effect is based on suppressing the transcription-independent apoptosis-inducing effect of p53 via mitochondria, which has been attracting attention in recent years, and that the Bcl-2 binding ability of p53 is reduced as a molecular mechanism for this inhibitory effect (in preparation for posting).这些结果意味着，为了实现有效的凋亡控制，不仅抑制了p53的转录活性，而且还抑制了p53的转录非依赖性途径，为开发更有效的p53抑制剂提供了极为重要的发现。