ヒト化マウスを用いた造血器悪性腫瘍に対するNKT細胞療法の有効性の評価

使用人源化小鼠评估 NKT 细胞治疗造血系统恶性肿瘤的有效性

基本信息

批准号：
18790667
负责人：
清水佳奈子
金额：
$ 2.24万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790667/
关键词：
ヒト化マウス NKT細胞樹状細胞抗腫瘍免疫造血器悪性腫瘍 IFN-γ

项目摘要

本年度は1)免疫不全マウスであるNOD/SCID/γc^<-/->(NOG)マウスにヒトリンパ球およびヒトNKT細胞株を移植することによりNKT細胞のアッセイが可能かどうかの検定、および2)α-GalCerを用いた新規免疫療法のマウスモデルの開発と評価を行った。1)については昨年度CD34陽性骨髄細胞の移植後、T,B細胞の再構築は検出できたが、NKT細胞の再構築は殆ど認められなかったため、ヒトリンパ球の輸注およびα-GalCerパルス樹状細胞(DC)の免疫によりNKT細胞の増幅を検討した。α-GalCerパルスDCの免疫によりNKT細胞集団の増幅は確認することができたが、輸注したNKT細胞数とその増幅が必ずしも相関しないことから抗原提示細胞の問題が考えられた。今後、このシステムを更に改良して抗腫瘍活性の評価を行う必要がある。2)についてはα-GalCerの抗原提示細胞として腫瘍細胞を用いることにより、マウス生体内でNK/NKT細胞の活性化を誘導し、免疫に用いたα-GalCerパルス腫瘍細胞自体は殺傷されることがわかった。更に殺傷された腫瘍細胞は生体内樹状細胞により腫瘍抗原ならびにα-GalCerがダブルクロスプレゼンテーションされ、NKT細胞の活性化と腫瘍抗原特異的T細胞が誘導されることが明らかとなった。このNKTリガンドを提示させた腫瘍細胞を用いる免疫療法は、NKT細胞の活性化のみならず、T細胞免疫も同時に活性化できる複合的免疫療法といえる。特にCD1dを発現している造血器腫瘍は、その良いターゲットとなりうると考えられ、今後の臨床応用に期待できる。

今年，我们将 1) 测试是否可以通过将人类淋巴细胞和人类 NKT 细胞系移植到免疫缺陷小鼠 NOD/SCID/γc^</-/->(NOG) 小鼠中来检测 NKT 细胞；2) ）我们使用 α-GalCer 开发并评估了一种新的免疫治疗小鼠模型。关于1），去年移植CD34阳性骨髓细胞后，检测到T细胞和B细胞的重建，但几乎没有观察到NKT细胞的重建，因此进行了人淋巴细胞和α-GalCer脉冲树突状细胞的输注。我们通过免疫 DC 来研究 NKT 细胞的扩增。虽然可以通过用 α-GalCer 脉冲的 DC 进行免疫来确认 NKT 细胞群的扩增，但问题被认为是抗原呈递细胞，因为注射的 NKT 细胞的数量和扩增不一定相关。未来有必要进一步完善这一体系并评价其抗肿瘤活性。关于2)，据我所知，通过使用肿瘤细胞作为α-GalCer抗原呈递细胞，在小鼠中诱导NK/NKT细胞的活化，并且用于免疫的α-GalCer脉冲的肿瘤细胞被杀死。此外，还发现被杀死的肿瘤细胞通过体内树突状细胞进行肿瘤抗原和α-GalCer的双重交叉呈递，激活NKT细胞并诱导肿瘤抗原特异性T细胞。使用呈递这种NKT配体的肿瘤细胞进行的免疫治疗可以说是一种复杂的免疫治疗，不仅激活NKT细胞，还同时激活T细胞免疫。特别是表达CD1d的造血肿瘤被认为是很好的靶点，我们可以期待未来的临床应用。