薬物性肝障害・薬剤治療抵抗性発症のメカニズムの解明-インスリン抵抗性の関与-

阐明药物性肝损伤和药物治疗抵抗的机制 - 胰岛素抵抗的参与 -

• 批准号: 18790474
• 负责人: 今 一義
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790474/
• 关键词: 薬物性肝障害; メタボリックシンドローム; アセトアミノフェン; 活性酸素種; 脂肪肝; 薬剤性肝障害; 酸化ストレス; インスリン抵抗性; 細胞生物学

平成18年度の研究では、インスリン抵抗性のモデルマウスであるKK-A^yマウスを用いて、アセトアミノフェン誘導肝障害がインスリン抵抗性マウスで増悪し、肝細胞におけるROSの産生増強がその増悪メカニズムに深く関与していることを示した。そこで、今年度ではアセトアミノフェン肝障害増悪メカニズムの詳細な解析と、肝細胞の脂肪沈着とアセトアミノフェン肝障害増悪の関連についての研究を行った。in vivoの検討では、KK-A^yマウスの肝臓ではアセトアミノフェン処置後のJNK-2の活性化が著明に亢進しており、肝細胞壊死の亢進に関与したことが明らかになった。肝細胞の脂肪沈着については遊離脂肪酸の影響に注目し、初代培養肝細胞に遊離脂肪酸を添加してROSの産生メカニズムに対する影響を調べた。その結果、遊離脂肪酸によって前処置を行うと肝細胞の細胞質内に脂肪滴が沈着し、tert-butyl hydroperoxide添加による肝細胞壊死およびROS産生が増悪した。今回の研究により薬物性肝障害の発症・増悪におけるインスリン抵抗性の関与とそのメカニズムの一端が解明され、ひいては薬物性肝障害の発症予防・早期治療におけるターゲットとしてインスリン抵抗性に伴うシグナルの変化が重要であることが示された。また、肝細胞脂肪沈着によるROS産生刺激に対する感受性の亢進は非アルコール性脂肪性肝炎の発症・進展にも関与している可能性があり、メタボリックシンドローム関連の肝障害全般のメカニズム解明にも関連しうる結果と考えられた。

在2006财年进行的一项研究中，使用胰岛素抵抗小鼠模型KK-A^y小鼠，我们发现对乙酰氨基酚诱导的肝损伤在胰岛素抵抗小鼠中加剧，并且肝细胞中ROS产生的增强加剧了对乙酰氨基酚诱导的肝损伤。研究表明，其与肝损伤的机制密切相关。因此，今年我们对对乙酰氨基酚肝损伤加重的机制进行了详细分析，并对肝细胞脂肪沉积与对乙酰氨基酚肝损伤加重的关系进行了研究。体内研究表明，在对乙酰氨基酚治疗后，KK-A^y 小鼠肝脏中的 JNK-2 激活显着增强，并且与肝细胞坏死增强相关。我们重点关注游离脂肪酸对肝细胞脂肪沉积的影响，并通过向原代培养的肝细胞中添加游离脂肪酸来研究其对ROS产生机制的影响。结果，游离脂肪酸预处理导致肝细胞细胞质中脂滴沉积，而叔丁基过氧化氢的添加加剧了肝细胞坏死和ROS产生。该研究阐明了胰岛素抵抗在药物性肝损伤发生和加重过程中的参与及其部分机制，并进一步揭示了胰岛素抵抗相关信号的变化可能成为药物性肝损伤预防和早期治疗的目标。引起的肝损伤很重要。此外，肝细胞脂肪沉积对ROS产生刺激的敏感性增加可能与非酒精性脂肪性肝炎的发生和进展有关，也可能与阐明与代谢综合征相关的整体肝损伤机制有关。积极的结果。