MDMA等錠剤型乱用薬物中の含有成分の相互作用による代謝及び排泄への影響

片剂型滥用药物（如摇头丸）中成分的相互作用对代谢和排泄的影响

基本信息

批准号：
18790428
负责人：
桑山健次
金额：
$ 1.22万
依托单位：
National Research Institute of Police Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790428/
关键词：
社会医学薬学分析科学

项目摘要

近年、MDMA等錠剤型乱用薬物の押収が急増しており、その乱用が社会問題となっている。これら錠剤は、錠剤毎に成分や含有量が異なるため、摂取した際の体内動態の予測は難しく、薬物相互作用によって予期せぬ体内動態変化が起こり、毒性が増強される危険性がある。そこで、錠剤中のいくっかの成分をラットに単独投与または併用投与し、尿及び胆汁中に排泄される未変化体及び代謝物の時間的、量的変化を測定することで、薬物相互作用によって排泄にどのような影響を及ぼすかを検討する。また、ヒト由来の酵素を用いたin vitro代謝実験から、どの酵素が代謝過程における薬物相互作用に関与するかを検討する。平成19年度は、ヒト由来の各種代謝酵素にMDMA、メタンフェタミン(MA)、ケタミン等を一定時間反応させ、経時的に生成する代謝物をLC/MSにより定性・定量することで、代謝過程での薬物間相互作用を検討した。ヒト肝ミクロソーム中、S-adenosylmethionine存在下、MDMAから4-hydroxy-3-methoxy MA及び3,4-methylenedioxyamphetamine、MAからρ-hydroxy MA及びamphetamineが生成し、主にCYP2D6により代謝を受けることが明らかとなった。また、ヒト由来CYP2D6リンパ発現系にMDMAとMAを同時に添加した場合、互いの代謝物の生成速度が低下し、競合的に阻害することが明らかとなった。これらの結果から、排泄過程のみではなく、代謝過程においても相互作用することが示唆された。ラットやヒト由来代謝酵素での実験と同様に、ヒトがこれらの薬物を併用した場合、代謝及び排泄過程で相互作用する可能性が示唆された。

近年来，摇头丸等滥用药丸类药物的缉获量迅速增加，其滥用已成为一个社会问题。由于这些片剂的成分和含量因片剂而异，因此很难预测摄入时的药代动力学，并且存在因药物相互作用而导致药代动力学发生意外变化从而导致毒性增加的风险。因此，通过将片剂中的某些成分单独或组合给予大鼠，并测量尿液和胆汁中排泄的未改变药物和代谢物的时间和数量变化，我们研究了药物相互作用如何影响排泄。此外，我们将通过使用人源酶的体外代谢实验来研究哪些酶参与代谢过程中的药物相互作用。 2007财年，我们将各种源自人体的代谢酶与MDMA、甲基苯丙胺（MA）、氯胺酮等反应一定时间，并使用LC/MS对随着时间推移产生的代谢物进行定性和定量测定。被调查。在人肝微粒体中，在S-腺苷甲硫氨酸存在下，MDMA生成4-羟基-3-甲氧基MA和3,4-亚甲二氧基苯丙胺，MA生成ρ-羟基MA和苯丙胺，很明显，它们主要由 CYP2D6 代谢而成。此外，当MDMA和MA同时添加到人源CYP2D6淋巴表达系统中时，彼此代谢物的产生率降低，并且表明它们相互竞争性抑制。这些结果表明它们不仅在排泄过程中相互作用，而且在代谢过程中也相互作用。与来自大鼠和人类的代谢酶的实验类似，有人提出，当这些药物在人体中一起使用时，它们可能在代谢和排泄过程中相互作用。